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大鼠脑出血后血肿周围神经元的命运转折：胀亡与凋亡及3-AB的调控作用

一、引言

1.1研究背景与意义

脑出血，作为一种严重的神经系统疾病，一直是医学领域研究的重点。它是指非外伤性脑实质内血管破裂引起的出血，在全部脑卒中类型中占比达20%-30%。脑出血起病急骤，病情凶险，急性期病死率可高达30%-40%，不仅严重威胁患者的生命安全，还给社会和家庭带来沉重的负担。

脑出血对脑组织的损害是多方面且复杂的。原发性损伤由血肿的占位效应以及对周围脑组织的直接破坏导致，而继发性脑损伤作为病程的延续和发展，同样是影响患者预后的关键因素。在继发性脑损伤过程中，神经元死亡机制的研究尤为重要。大量研究表明，在脑出血后的血肿周围组织中，存在着多种神经元死亡方式，如坏死、凋亡、自噬、坏死性凋亡以及近年来新发现的铁死亡等。其中，凋亡是脑出血后至关重要的病理过程，血红蛋白、凝血酶等损伤因子均可诱发神经细胞凋亡。经典凋亡过程的生化特征是含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶（凋亡蛋白酶）、Ca2?/Mg2?依赖核酸内切酶及需钙蛋白酶的活化，并由外源性和内源性两条途径诱发。对这些神经元死亡机制的深入探究，有助于我们更全面地理解脑出血后脑组织损伤的病理过程，为开发有效的治疗策略提供理论基础。

胀亡作为一种独特的细胞死亡方式，近年来在脑出血的研究中逐渐受到关注。胀亡细胞在形态学上表现出细胞和细胞器肿胀，细胞膜完整性早期破坏，晚期出现细胞核溶解等特征，与凋亡细胞有着明显的区别。在脑出血的病理环境下，研究血肿周围神经元胀亡的时程、分布变化规律，对于揭示脑出血后脑组织损伤的机制具有重要意义。通过了解胀亡在脑出血后的发生发展过程，我们或许能够找到新的治疗靶点，为脑出血的治疗开辟新的路径。

3-氨基苯甲酰胺（3-AB）作为一种重要的干预物质，在细胞死亡机制的研究中具有独特的作用。它能够抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）的活性，而PARP在细胞的DNA修复、凋亡、坏死等多种生理和病理过程中都扮演着关键角色。在脑出血的研究背景下，探讨3-AB对神经元胀亡和凋亡的影响，有望为脑出血的治疗提供新的干预手段。如果能够明确3-AB对脑出血后神经元死亡方式的调控作用，我们就可以尝试在临床治疗中应用3-AB，或者以3-AB的作用机制为基础，开发出更有效的治疗药物，从而改善脑出血患者的预后，降低致残率和死亡率。

1.2国内外研究现状

在脑出血后脑组织损伤机制的研究领域，神经元死亡方式一直是重点关注对象。近年来，国内外学者围绕大鼠脑出血后血肿周围神经元胀亡、凋亡以及3-AB对其影响展开了一系列深入研究。

在大鼠脑出血后血肿周围神经元胀亡方面，国内学者刘娜、王淑荣等人通过建立大鼠脑出血动物模型，采用二步法注入自体血50μl，利用电镜观察胀亡细胞形态学变化并计数，发现脑出血后神经元胀亡指数在24h达高峰，此后逐渐下降，表明神经元胀亡随时间呈现规律性改变。同时，他们还发现血管内皮生长因子（VEGF）的表达与胀亡细胞表达呈负相关，提示VEGF可能参与了脑出血后的损伤修复过程。国外研究也有类似发现，有研究通过对动物模型的观察，指出胀亡在脑出血后的特定时间段内显著增加，且与神经功能缺损密切相关，但在具体的分子机制和信号通路方面，研究尚不够深入。

关于大鼠脑出血后血肿周围神经元凋亡，国内外研究均表明这是一个重要的病理过程。国内研究中，徐德才、于振国等人制作胶原酶大鼠脑出血模型，运用TUNEL法检测神经细胞凋亡，发现TUNEL阳性细胞在建模后2h只有少量，9h已明显增加，并持续增多，3d达到高峰，7d数量下降，证实了脑出血后神经元凋亡的动态变化规律。国外学者通过对脑出血患者和动物模型的研究，揭示了血红蛋白、凝血酶等损伤因子可通过外源性和内源性两条途径诱发神经细胞凋亡，并且发现凋亡相关因子的表达变化与患者症状的严重程度及预后相关。

3-AB作为一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，其对神经元胀亡和凋亡的影响也受到了关注。王淑荣、申存周等国内学者通过实验发现，3-AB能抑制大鼠脑出血后血肿周围神经元胀亡，促进凋亡。在国外研究中，有学者探讨了3-AB在其他神经系统疾病模型中的作用，认为3-AB可能通过调节PARP活性，影响细胞内的能量代谢和DNA修复过程，进而对细胞死亡方式产生影响，但在脑出血模型中的研究相对较少，其具体的作用机制和最佳干预时机仍有待进一步明确。

虽然国内外在大鼠脑出血后血肿周围神经元胀亡、凋亡以及3-AB对其影响的研究上取得了一定进展，但仍存在不足之处。目前对于胀亡和凋亡之间的相互关系及协同作用机制研究较少，尚未形成完整的理论体系。在3-AB的研究中，其在体内的药代动力学特