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探索免疫负调控分子IL-37：肿瘤生长与转移的关键密码

一、引言

1.1研究背景

肿瘤，作为严重威胁人类健康的重大疾病之一，其生长和转移机制一直是医学和生物学领域的研究重点。肿瘤生长是一个复杂的过程，涉及到肿瘤细胞的异常增殖、逃避机体的免疫监视以及与肿瘤微环境的相互作用。在肿瘤生长过程中，肿瘤细胞通过不断地分裂和增殖，形成肿瘤组织，并逐渐侵犯周围的正常组织和器官。肿瘤细胞还会通过分泌各种细胞因子和生长因子，改变肿瘤微环境，为自身的生长和生存提供有利条件。肿瘤转移则是肿瘤恶化和导致患者死亡的主要原因，它是指肿瘤细胞从原发部位脱落，通过血液循环或淋巴系统等途径，迁移到身体其他部位，并在新的部位继续生长和繁殖，形成转移灶。肿瘤转移的过程包括肿瘤细胞的侵袭、血管内渗、循环中的存活、血管外渗以及在远处组织的定植和生长，这一过程涉及到肿瘤细胞与细胞外基质的相互作用、细胞间的信号传导以及肿瘤细胞的上皮-间质转化（EMT）等多个生物学过程。尽管目前在肿瘤治疗方面取得了一定的进展，如手术切除、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等，但肿瘤的复发和转移仍然是临床治疗中的难题，严重影响患者的生存率和生活质量。

白细胞介素-37（Interleukin-37，IL-37）作为白细胞介素-1家族（IL-1F）的重要成员，自2000年被KUMAR等学者利用计算机序列分析发现以来，逐渐成为免疫学和医学研究领域的焦点。起初，它被命名为IL-1F7，随后因其展现出抑制人体内多种促炎性因子表达的特性以及强大的免疫抑制作用，被正式更名为白细胞介素-37。IL-37基因定位于人2号染色体长臂上的IL-1F基因簇中（2q13），其编码的产物分子量处于17000-24000区间，全长为3kb。值得注意的是，IL-37存在5种类型的剪切变异体，分别为IL-37a、IL-37b、IL-37c、IL-37d和IL-37e。其中，IL-37b堪称最大的亚型，由6个外显子中的5个（1、2、4、5、6）编码而成，外显子1精准编码半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（caspase-1）的切割位点，外显子2则编码IL-37的成熟位点，当同时具备这两种关键位点时，IL-37便能从前体肽顺利转变为成熟肽。IL-37a由外显子3、4、5、6编码，虽不含外显子1和2，但外显子3可编码弹性蛋白酶的切割位点，同样能促使IL-37完成从无活性的前体肽到成熟体的转变。IL-37c、IL-37d分别缺失外显子4、2，IL-37e则缺失外显子2和4。IL-37在多种组织和细胞中广泛表达，包括人类的胸腺、结肠、淋巴结、肺、睾丸、骨髓等组织，以及树突状细胞（DC）、巨噬细胞、单核细胞及上皮细胞等细胞。而且，不同亚型的IL-37在表达上呈现出显著的组织特异性，例如IL-37a、IL-37b、IL-37c主要在胸腺、淋巴结、睾丸、骨髓、皮肤、B细胞及NK细胞等组织和细胞中表达，而IL-37d和IL-37e仅在骨髓和睾丸中表达，大脑、肾脏和心脏则分别特异性地表达IL-37a、IL-37b和IL-37c。尤为特殊的是，IL-37基因在小鼠中呈现异位或缺失状态，是目前IL-1F家族中唯一未发现鼠同系物的成员。

近年来，大量研究表明IL-37在肿瘤的发生发展过程中发挥着至关重要的作用。在纤维肉瘤模型中，GAO等学者将腺病毒重组IL-37（AdIL-37）注入小鼠体内的MCA205纤维肉瘤，惊奇地发现单次注射后小鼠体内纤维肉瘤的生长就受到了明显抑制，多次注射后甚至能实现完全抑制。后续在裸鼠和重症联合免疫缺陷（SCID）小鼠体内的实验进一步证实，IL-37的抗肿瘤作用与T细胞、B细胞密切相关。在敲除IL-12的小鼠体内，IL-37无法发挥抑制肿瘤生长的功效，但在敲除NKT细胞的小鼠体内，IL-37却能显著抑制肿瘤生长，这表明IL-37的抗肿瘤作用与IL-12紧密相连，且并非通过NKT细胞发挥作用。在结肠癌的研究中，YAN等学者对186例结肠癌病人的癌组织和癌旁组织进行检测，深入分析IL-37的表达水平与肿瘤临床特征的关系，为揭示IL-37在结肠癌发生发展中的作用提供了重要线索。在肝细胞癌中，IL-37可通过募集激活DC细胞和NK细胞，增强固有免疫，从而有效抑制肿瘤细胞的增殖；在非小细胞肺癌中，IL-37能够通过抑制血管生成，阻碍肿