第一章 冷冻干燥概述.docxVIP

产品开发与制造中的冻干技术原理与实践第一章

冷冻干燥概述

摘要

冷冻干燥（又称冻干）是一种常用的干燥技术，用于增强液态下稳定性较差的产品的储存稳定性。本章首先探讨冻干的优缺点，以及适用冻干技术的场景，详细介绍冷冻干燥涉及的设备、冻干过程的各个阶段、冻干配方的设计与组成，以及监测和控制冻干过程的各种技术。最后，还简要阐述冻干固态动力学，以及预测产品稳定性和保质期的模型。

关键词

冻干；冷冻；主干燥；二次干燥；稳定剂；填充剂；塌陷温度；玻璃化转变温度；搁板温度；腔室压力；升华速率

1为何选择冷冻干燥？

对于新治疗药物的研发而言，以合适的剂型完成灌装与终加工，确保其有足够的保质期并符合患者用药顺应性，是核心所在；否则，多年努力都无法为制药/生物制药行业带来任何效益。在水体系中稳定性较差的治疗性分子，通常需通过干燥提升稳定性、延长保质期。众所周知，多数（小分子）物质的稳定性通常按溶液＜玻璃态固体＜结晶态固体的顺序递增，这是因为在这些物相中，反应物质的移动性受到越来越多的限制?[1-3]。目前，制剂科学家可选用的干燥技术包括冻干、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、超临界流体技术、泡沫干燥和真空微波干燥等，每种技术都有其限制应用的优缺点?[4]。尽管喷雾干燥的工艺收率一直是个挑战，但喷雾干燥正日益成为食品行业中最重要的脱水方法，且在生产对蛋白粉末递送和性能起关键作用的尺寸与形态的药物及生物制药粉末方面取得了成功?[5]。然而，热风、残余水分含量控制，以及雾化和界面带来的应力，仍然是实现生物制药稳定性要求的其他挑战性因素。鉴于其他干燥技术的局限性，冻干由于其显著优势，一直是制药和生物制药行业的首选干燥方法?[6]。

冻干（即冷冻干燥）是一种脱水过程，它将水分转化为冰，并通过升华去除（此阶段称为主干燥阶段）。未冻结的水分则通过加热解吸去除，这一过程称为二次干燥。由此，冻干将溶液转化为固体，从而提升原本稳定性较差的物料的储存稳定性。产品中去除的水分会在冷凝器的冷却盘管上重新凝结为冰。

优点：

属于低温工艺，因此与喷雾干燥等“高温”工艺相比，预计热降解更少；

无需终端灭菌步骤，相比其他工艺更易维持产品的无菌性和“无颗粒”特性；

为储存稳定性受残留水分含量、顶空气体（如氧气）组成影响的产品，提供了控制瓶内残留水分含量和顶空气体组成的方法；

工艺放大容易，且能保证合理的工艺收率。

2设备

集成式冷冻干燥机与自动化系统的主要功能，是为无菌灌装的药品提供冻干（冷冻干燥）支持，同时保持其无菌完整性。为维持无菌完整性，该设备必须能够按照规定的验收标准，执行在线清洗（CleanInPlace）和在线灭菌（SterilizeinPlace）流程。冻干过程完成后，设备需通过化霜程序清除冷凝器表面的积冰。此外，作为工厂测试周期的一部分，设备还需能执行配方设定的主要子系统测试，以验证系统完整性、评估性能或用于维护故障排查。

集成式冷冻干燥机与自动化系统具备自动上料、卸料和处理功能。具体工艺及其相关参数、报警限值可由用户通过配方选择。此外，在工艺开始时，系统会自动生成批次运行报告，收集该批次的关键数据与事件。这份批次运行报告将成为该工艺批次记录的重要组成部分。自动化系统会持续追踪用户设定的一组数据，支持实时或未来调取。

冻干机主要由两大部件（干燥腔室、冷凝器）组成，此外还包括制冷系统、真空系统和控制系统?[7]。

2.1腔室

干燥室由多个搁板构成，这些搁板采用美国钢铁协会（AISI）316L型不锈钢制造，用于放置部分加塞的、装有溶液的小瓶或容器。搁板通过传热流体的流动实现温度控制，范围为60℃至-50℃。搁板借助直径足够大的液压柱塞移动，以产生加塞所需的压力。搁板的移动便于小瓶的装载/卸载以及清洁流程。常见的制冷系统通过搁板传热流体系统内的热交换器为搁板提供冷却。根据用途不同，搁板数量和小瓶容量有所差异：研究级设备通常配备三个搁板，可容纳数百个小瓶；而典型的生产规模冻干机可能有10–20个搁板（见图1），根据尺寸不同，可容纳50,000至100,000个小瓶。

图1冻干机腔室照片。其配备多个搁板、一扇门，底部设有一个热源。带搁板的冻干机室。

2.2冷凝器

冷凝器腔室由盘管构成，这些盘管可维持-70℃至-100℃的极低温度，并通过管道/短管与干燥室相连。冰升华产生的水蒸气经管道进入冷凝器腔室，在冷却盘管表面凝结。冷却冷凝器的方法多样，例如：

制冷剂直接膨胀：可提供-45℃至-100℃的工作温度；

液化气体（如液氮）：可提供-70℃及更低的工作温度；

循环盐水：可提供-50℃至-70℃的工作温度范围。

从能耗角度看，液氮更具成本效益。冷凝器有两种设计：内置式和外置式。外置式冷凝器更受青睐，因其具备以下优势：（1）可实现气压控制（等压