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内分泌及遗传代谢性疾病——高苯丙氨酸血症

一、高苯丙氨酸血症的概述

高苯丙氨酸血症（HPA）是一组由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所导致的较为常见的遗传性代谢病，属常染色体隐性遗传病。在我国，其发病率约为1/11000。

正常情况下，苯丙氨酸是人体必需氨基酸之一，在肝脏中经苯丙氨酸羟化酶（PAH）催化生成酪氨酸，这是苯丙氨酸的主要代谢途径。酪氨酸参与合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等重要物质。当苯丙氨酸代谢途径中的酶出现缺陷时，苯丙氨酸不能正常转化为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积，并从尿中大量排出。这不仅会影响中枢神经系统的发育，还会干扰其他正常的代谢过程，从而引发一系列临床症状。

二、病因及发病机制

（一）苯丙氨酸羟化酶缺乏

这是导致高苯丙氨酸血症最常见的原因，约占所有病例的95%以上。苯丙氨酸羟化酶基因位于12号染色体长臂（12q22-12q24.1），该基因的突变可导致PAH活性降低或完全丧失。PAH缺乏使得苯丙氨酸不能有效地转化为酪氨酸，血苯丙氨酸水平升高。过量的苯丙氨酸在体内通过旁路代谢途径产生苯丙酮酸、苯乙酸等异常代谢产物，这些物质在脑脊液、血液和组织中蓄积，对神经系统造成损害。同时，由于酪氨酸生成减少，影响了甲状腺素、肾上腺素和黑色素等重要生物活性物质的合成，进而导致患者出现相应的临床表现。

（二）四氢生物蝶呤缺乏

四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸羟化酶的辅酶，BH4缺乏导致的高苯丙氨酸血症约占HPA病例的1%-5%。BH4缺乏可由鸟苷三磷酸环化水合酶（GTPCH）、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）、二氢生物蝶呤还原酶（DHPR）等酶的缺陷引起。这些酶基因的突变会影响BH4的合成或再生，使PAH无法发挥正常功能，导致苯丙氨酸代谢障碍。此外，BH4还是酪氨酸羟化酶和色氨酸羟化酶的辅酶，BH4缺乏会导致多巴胺、5-羟色胺等神经递质合成减少，进一步加重神经系统损害。

三、临床表现

（一）神经系统症状

高苯丙氨酸血症患者在出生时通常表现正常，但随着血苯丙氨酸水平的持续升高，一般在3-6个月时开始出现神经系统症状。早期可表现为喂养困难、呕吐、易激惹、嗜睡等非特异性症状。随着病情进展，逐渐出现智力发育迟缓，这是HPA最突出的表现。未经治疗的患者智商多低于50，且智能发育落后呈进行性加重。部分患者还可出现癫痫发作，多在1岁以内起病，发作形式多样，如婴儿痉挛症、全身性发作等。此外，患者还可能有行为异常，如多动、攻击性行为、孤独症倾向等。

（二）外貌特征

由于酪氨酸生成减少，患者毛发由黑变黄，皮肤白皙，虹膜色泽变浅。同时，由于汗液和尿液中排出较多的苯乙酸，患者身上可散发出特殊的鼠尿臭味。

（三）其他症状

部分患者可出现生长发育迟缓，身高、体重低于同龄人。还可能有皮肤干燥、湿疹等皮肤表现，以及小头畸形等头部发育异常。

四、诊断

（一）新生儿筛查

新生儿筛查是早期诊断高苯丙氨酸血症的重要手段。目前，我国多数地区采用足跟血滤纸片法进行苯丙氨酸浓度测定。一般在新生儿出生72小时后、哺乳至少6-8次后采血。当苯丙氨酸浓度大于120μmol/L（2mg/dL）时为筛查阳性，需进一步复查和确诊。

（二）血苯丙氨酸和酪氨酸测定

对于筛查阳性的新生儿，需采集静脉血测定血苯丙氨酸和酪氨酸浓度。正常血苯丙氨酸浓度为120μmol/L（2mg/dL），经典型苯丙酮尿症患者血苯丙氨酸浓度常大于1200μmol/L（20mg/dL），血酪氨酸浓度正常或稍低。通过检测血苯丙氨酸和酪氨酸的比值（Phe/Tyr），有助于进一步判断病情。

（三）尿蝶呤谱分析

尿蝶呤谱分析主要用于鉴别BH4缺乏症。通过高效液相色谱法检测尿液中新蝶呤（N）和生物蝶呤（B）的含量及比值。不同类型的BH4缺乏症患者尿蝶呤谱表现不同，如PTPS缺乏患者新蝶呤明显升高，生物蝶呤降低，N/B比值升高；GTPCH缺乏患者新蝶呤和生物蝶呤均降低；DHPR缺乏患者则表现为生物蝶呤明显升高。

（四）酶活性测定

对于疑似BH4缺乏症的患者，可进一步检测皮肤成纤维细胞、肝细胞或红细胞中相关酶的活性，如GTPCH、PTPS、DHPR等酶的活性，以明确诊断。

（五）基因诊断

基因诊断可以明确致病基因的突变类型，对于HPA的诊断、分型、遗传咨询和产前诊断具有重要意义。目前，已发现PAH、GTPCH、PTPS、DHPR等多个与HPA相关的基因，通过对这些基因进行测序分析，可检测出患者的基因突变位点。

五、治疗

（一）饮食治疗

饮食治疗是经典型苯丙酮尿症的主要治疗方法，原则是限制苯丙氨酸的摄入，同时保证足够的热量、蛋白质、维生素和矿物质供应，以满足患儿生长发育的