ERCC1表达及多态性：解锁肺鳞癌顺铂体外药敏的分子密码.docxVIP

ERCC1表达及多态性：解锁肺鳞癌顺铂体外药敏的分子密码

一、引言

1.1研究背景与意义

肺癌是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在各类癌症中均位居前列。据统计，每年有大量患者因肺癌离世，给家庭和社会带来沉重负担。非小细胞肺癌（Non-SmallCellLungCancer，NSCLC）作为肺癌的主要类型，约占肺癌病例的80%-85%。肺鳞癌是非小细胞肺癌中的一类独特的病理类型，约占其总数的25%-30%。

目前，对于晚期NSCLC患者，化疗是重要的治疗手段之一。顺铂作为一种广泛应用的化疗药物，通过与DNA结合形成加合物，破坏DNA的结构和功能，从而抑制肿瘤细胞的增殖。然而，临床实践中发现，不同患者对顺铂的化疗反应存在显著差异，部分患者疗效不佳，且容易出现耐药现象，这严重影响了化疗的效果和患者的预后。因此，寻找能够预测顺铂敏感性的标志物，对于指导临床合理用药、提高化疗疗效具有重要意义。

切除修复交叉互补基因1（ExcisionRepairCrossComplementationGroup1，ERCC1）是核苷酸切除修复（NucleotideExcisionRepair，NER）途径中的关键基因，其编码的ERCC1蛋白在DNA损伤修复过程中发挥着重要作用。当肿瘤细胞受到顺铂等化疗药物的攻击，导致DNA损伤时，ERCC1蛋白可参与识别和切除受损的DNA片段，并协助完成修复过程，使肿瘤细胞得以存活，从而产生耐药性。因此，ERCC1的表达水平可能与肿瘤细胞对顺铂的敏感性密切相关。

此外，ERCC1基因存在单核苷酸多态性（SingleNucleotidePolymorphism，SNP），其中ERCC1codon118（C-T）多态性较为常见。这种基因多态性可能会影响ERCC1蛋白的表达和功能，进而影响肿瘤细胞对顺铂的化疗反应。研究ERCC1表达及其多态性与肺鳞癌顺铂体外药敏的关系，有助于深入了解肺鳞癌对顺铂耐药的分子机制，为临床个性化治疗提供重要的理论依据。通过检测ERCC1表达及多态性，有望筛选出对顺铂敏感的肺鳞癌患者，从而避免不必要的化疗毒性，提高治疗效果，改善患者的生存质量和预后。

1.2国内外研究现状

1.2.1ERCC1表达与肺鳞癌顺铂药敏关系的研究

在国外，早期有研究利用免疫组化技术检测非小细胞肺癌组织中ERCC1的表达，并分析其与顺铂化疗疗效的相关性。如一项针对100例非小细胞肺癌患者的研究发现，ERCC1高表达组患者的顺铂化疗有效率显著低于低表达组，且生存期更短，初步揭示了ERCC1表达与顺铂耐药的关联。后续又有研究采用实时定量PCR等方法，进一步证实了ERCC1mRNA表达水平与肺鳞癌对顺铂的敏感性呈负相关，高表达ERCC1的肺鳞癌细胞对顺铂诱导的DNA损伤修复能力更强，导致顺铂无法有效杀伤肿瘤细胞。

国内研究也在不断深入探讨这一关系。周伟华等人通过ATP-TCA法对42例肺鳞癌患者手术切除的新鲜标本进行顺铂体外药敏检测，同时用免疫组织化学检测其ERCC1蛋白表达。结果显示，ERCC1阳性表达组顺铂有效率为36.7%，阴性表达组有效率为70%，ERCC1阴性表达对顺铂的体外疗效明显优于阳性表达组，差异具有统计学意义，有力地表明ERCC1表达与肺鳞癌顺铂体外药敏密切相关。另一项研究选取了80例晚期肺鳞癌患者，同样发现ERCC1蛋白高表达患者对顺铂化疗的抵抗性更强，无进展生存期和总生存期均较短，进一步验证了上述结论。

1.2.2ERCC1多态性与肺鳞癌顺铂药敏关系的研究

国外学者最早关注到ERCC1基因多态性对顺铂疗效的影响。研究发现，ERCC1codon118（C-T）多态性中，携带T等位基因（T/T或C/T基因型）的非小细胞肺癌患者，对顺铂化疗的反应优于C/C基因型患者。一项包含多个国家患者的大型临床研究表明，T/T+C/T基因型患者的顺铂化疗有效率显著高于C/C基因型患者，且生存预后更好，提示ERCC1codon118多态性可能通过影响ERCC1的功能，进而影响肿瘤细胞对顺铂的敏感性。

国内在这方面也有诸多研究成果。有研究运用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）技术，对150例肺鳞癌患者进行ERCC1codon118基因多态性检测，并分析其与顺铂化疗疗效的关系。结果显示，T/T+C/T型患者对顺铂的有效率为65.0%，C/C型有效率为35.0%，差异具有统计学意义，与国外研究结果一致。还有研究进一步探讨了ERCC1多态性与ERCC1表