药物化学抗胆碱药.pptxVIP

第三章外周神经系统药物

第二节抗胆碱药北京大学药学院药物化学系徐萍

抗胆碱药

AnticholinergicDrugs01M受体拮抗剂02N受体拮抗剂

M受体拮抗剂

muscarinicreceptorantagonists可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。天然茄科生物碱类及其半合成类似物合成M受体拮抗剂

0102030405060708阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine樟柳碱山莨菪碱AnisodamineAnisodine茄科生物碱类M受体拮抗剂

硫酸阿托品AtropineSulphate托品（莨菪醇）1托品酸（莨菪酸）2酯3稳定性代谢鉴别反应4

椅式构象船式构象托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。123托品Tropine的立体化学

天然：S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生强8~50倍，毒性更大所以临床用更安全、也更易制备的消旋化，故Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍左旋体的中枢兴奋作用比右旋体外消旋体。托品酸的立体化学

茄科生物碱类中枢作用：氧桥?，羟基?阿托品Atropine东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine???

Atropine的半合成类似物

支气管胃肠道Scopolamine的半合成类似物

药效基本结构：氨基乙醇酯酰基上的大基团：阻断M受体功能01合成M受体拮抗剂的结构通式02合成M受体拮抗剂

合成M受体拮抗剂的构效关系R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性。

合成M受体拮抗剂的构效关系R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。

X是酯键-COO-，氨基醇酯类X是-O-，氨基醚类将X去掉且R3为OH，氨基醇类将X去掉且R3为H，R1为酚苯基氨基酚类X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类合成M受体拮抗剂的构效关系

格隆溴铵01奥芬那君02丙环定03托特罗定04托吡卡胺05异丙碘铵06

合成M受体拮抗剂的构效关系氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。12

溴丙胺太林PropanthelineBromideN-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-[2-（9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy）ethyl]-2-propanaminiumbromidePropantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。12

SynthesisofPropanthelineBromide

M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎03替仑西平Telenzepine02哌仑西平Pirenzepine01M受体亚型选择性拮抗剂

奥腾折帕Otenzepad01喜巴辛Himbacine02M2，窦性心动过缓，心传导阻滞03M受体亚型选择性拮抗剂

01索非那新Solifenacin02达非那新Darifenacin03M3，尿频、尿失禁M受体亚型选择性拮抗剂

N受体拮抗剂

nicotinicreceptorantagonistsN受体的结构及功能01神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。02神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的