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尿中修饰核苷：胃癌诊断的新型生物标志物探索

一、引言

1.1研究背景

胃癌作为一种常见的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症数据显示，当年全世界胃癌新发病例约108.9万，在所有恶性肿瘤发病人数中位居第五。而在死亡病例方面，2020年全世界因胃癌死亡的病例数约76.9万，居恶性肿瘤死亡人数的第四位。在我国，胃癌的形势更为严峻。2019年中国国家癌症中心的数据表明，胃癌的发病率和死亡率分别位于所有恶性肿瘤的第二位和第三位，是我国发病率第一的消化道恶性肿瘤，发病率远高于世界平均水平。2022年，中国癌症新发病例数中，新发胃癌病例数达到35.87万例，占全国新增癌症病例数的7.4%，位居国内新发癌症第五位，而胃癌导致的死亡人数高达26.04万例，占全国癌症死亡病例数的10.1%，排名癌症死亡原因第三位。从性别差异来看，男性胃癌的发病率是女性的3倍，死亡率是女性的2.7倍，且主要发病年龄段集中在60-69岁的男性，这可能与男性吸烟、喝酒比例高，社会压力大以及饮食习惯较差等因素密切相关。

早期诊断对于胃癌的治疗和患者预后起着决定性作用。早期胃癌患者，若能及时进行根治性手术切除，五年生存率可达90%以上。然而，由于胃癌早期症状隐匿，缺乏特异性，约60%的患者确诊时已是晚期。对于晚期胃癌患者，治疗手段相对有限，预后不佳，5年生存率仅为9.1%。目前临床上常用的胃癌诊断方法，如胃镜检查，虽然是诊断胃癌的金标准，但属于侵入性检查，患者接受度较低，且存在一定的风险和不适感；影像学检查如CT、MRI等，对于早期胃癌的诊断灵敏度和特异性有待提高；血清肿瘤标志物检测，如癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）等，在特异性和敏感性上存在局限，容易受到其他疾病的干扰，导致假阳性或假阴性结果。因此，寻找一种高效、准确、非侵入性的早期胃癌诊断方法迫在眉睫。

近年来，修饰核苷作为一种新型的肿瘤标志物，逐渐受到广泛关注。核苷是核酸的重要组成部分，当细胞不断增殖时，会产生大量核苷，其中修饰核苷是一类特殊的核苷。修饰核苷十分稳定，既不易被代谢降解，也不能被再利用，只能通过尿液排出体外，因此尿中修饰核苷的水平能够反映机体内核糖核酸的代谢速度。当人体发生癌变时，细胞增殖异常活跃，血液和尿中修饰核苷的含量会急剧增加。基于这一原理，通过检测尿中修饰核苷的含量来推测体内肿瘤的存在具有一定的可行性。且尿液样本具有取材方便、检测成本低、样本易存放等优点，使得尿中修饰核苷在肿瘤诊断领域展现出巨大的潜力。

1.2研究目的与意义

本研究旨在深入探究尿中修饰核苷在胃癌诊断中的潜在价值，通过对胃癌患者和健康人群尿中修饰核苷水平的系统性对比分析，确定具有诊断意义的修饰核苷种类及其含量变化特征，构建基于尿中修饰核苷检测的胃癌诊断模型，并评估该模型的诊断效能，包括灵敏度、特异性、准确性等指标，以期为胃癌的早期诊断提供一种全新、高效、非侵入性的检测方法。

本研究具有重要的理论与实际意义。从理论层面来看，深入研究尿中修饰核苷与胃癌发生发展的关联，有助于进一步揭示胃癌的发病机制，为肿瘤代谢领域的理论研究提供新的视角和数据支持，拓展对肿瘤生物学行为的认知。在实际应用方面，目前临床上缺乏理想的胃癌早期诊断方法，而尿液样本采集简便、无创，患者接受度高。若能证实尿中修饰核苷可作为有效的胃癌诊断标志物，将极大地完善胃癌诊断体系，提高早期胃癌的检出率，为患者赢得宝贵的治疗时机，改善患者预后。此外，该研究成果还有望推动胃癌精准医疗的发展，根据患者个体的修饰核苷谱制定个性化的诊断和治疗方案，提高治疗效果，减少不必要的医疗资源浪费，具有显著的社会效益和经济效益。

1.3国内外研究现状

在肿瘤诊断领域，修饰核苷作为潜在标志物的研究已取得了一定进展。国外方面，早期研究便已关注到修饰核苷与肿瘤的关联。有研究采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术，对多种癌症患者的尿样进行分析，发现多种修饰核苷在肿瘤患者尿液中的含量显著高于健康人群，如N6-甲基腺嘌呤（m6A）、5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）等。在乳腺癌研究中，通过对大量患者和健康对照的尿液检测，发现m6A水平与乳腺癌的分期存在一定相关性，晚期乳腺癌患者尿中m6A含量明显高于早期患者，这为乳腺癌的病情评估提供了新的参考指标。在前列腺癌研究中，5hmC被证实可作为一种潜在的诊断标志物，其在前列腺癌患者尿液中的表达水平与肿瘤的恶性程度密切相关，有望用于前列腺癌的早期诊断和预后判断。

国内对修饰核苷的研究也逐步深入。中国科学院大连化学物理研究所等单位合作开展的“基于尿中核苷对恶性肿瘤诊断及随访的方法研