FATS基因的表达调控网络及对p21蛋白降解抑制机制的深度剖析.docxVIP

FATS基因的表达调控网络及对p21蛋白降解抑制机制的深度剖析

一、引言

1.1研究背景与意义

肿瘤作为目前导致人类死亡的主要原因之一，严重威胁着人类的健康。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据显示，全球新发癌症病例1929万例，癌症死亡病例996万例。提高肿瘤的早期诊断水平以及深入探究肿瘤的发生机制，对改善患者预后、提高生存率尤为重要。在肿瘤研究领域，寻找新的肿瘤标志物和阐明肿瘤相关基因的功能成为了研究的重点方向。

FATS基因作为一个新发现的抑癌基因，在肿瘤的发生发展过程中扮演着关键角色。FATS（Fragile-siteAssociatedTumorSuppressor）基因位于染色体脆性位点FRA10F（10q26.1），该区域在多种癌症中是杂合性缺失（LOH）位点，如神经胶母细胞瘤、子宫内膜癌等。研究发现，FATS蛋白氨基酸序列在进化上高度保守，其最大的外显子（编码N-端）位于基因组中的遗传不稳定区域，这暗示了FATS基因在维持基因组稳定性方面可能发挥着重要作用。已有研究表明，FATS基因与DNA损伤反应和细胞周期G2-M节点调控相关，但其具体的表达调控机制以及在肿瘤抑制中的详细作用途径仍有待深入探索。

p21蛋白，全称细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子1A（cyclin-dependentkinaseinhibitor1A），在细胞周期调控中占据核心地位。它是细胞周期的负调控因子，属于CDKIs家族成员。在细胞周期G1/S期的调控中，细胞周期蛋白（cyclins）-细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）-细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDKIs）网络系统发挥重要作用，p21蛋白能够通过与细胞周期蛋白、CDK或细胞周期蛋白-CDK的结合，导致细胞周期阻滞，阻断细胞增殖过程。当细胞受到各种损伤后，野生型P53蛋白作用于P21基因，使其迅速表达。P21蛋白几乎可以和每一种Cyclin-CDK复合物结合，广泛抑制各种Cyclin-CDK复合物，如cyclinD1-CDK4、cyclinE-CDK2和cyclinA-CDK2，使Rb蛋白不能发生磷酸化，E2F不能释放，从而使细胞周期停滞在G1期，DNA复制受抑制，受损的细胞有充分的时间修复。此外，p21蛋白还参与细胞凋亡和细胞分化过程。在P53依赖途径中，P21基因通过细胞周期阻滞的作用间接参与了细胞凋亡；P21基因是细胞分化负调节环路中的一个重要组成部分，细胞分化的终末阶段，必须使P21失活才能保证分化的正常进行。然而，p21蛋白的功能发挥受到多种因素的调控，其中蛋白降解过程对其在细胞内的水平和功能有着重要影响。

深入研究FATS对p21蛋白降解的抑制机制，对于理解肿瘤的发生发展机制具有重要的理论意义。从分子层面揭示FATS与p21蛋白之间的相互作用关系，能够为肿瘤的发病机制提供新的见解，有助于完善肿瘤发生的分子网络理论。在肿瘤治疗方面，该研究具有潜在的应用价值。若能明确FATS抑制p21蛋白降解的具体机制，可能为肿瘤治疗提供新的靶点和策略。例如，可以开发针对FATS或其相关信号通路的药物，通过增强FATS对p21蛋白降解的抑制作用，稳定p21蛋白水平，从而有效地阻滞肿瘤细胞的细胞周期，抑制肿瘤细胞的增殖，为肿瘤的精准治疗提供新的方向。

1.2FATS基因概述

FATS基因的发现源于对肿瘤基因组的深入研究。科研人员通过微阵列比较基因组杂交（array-CGH）技术分析小鼠肿瘤细胞染色体基因的拷贝数变化时，发现了一个此前未被表征的开放阅读框（ORF），该ORF位于DNA损伤高敏区域。进一步研究确定其为一个新的基因，并命名为FATS（Fragile-siteAssociatedTumorSuppressor），即脆性位点相关肿瘤抑制基因。

人FATS基因定位于染色体脆性位点FRA10F（10q26.1），此区域在多种癌症如神经胶母细胞瘤、子宫内膜癌中呈现杂合性缺失（LOH）位点的特征。染色体脆性位点是正常人基因组中非随机分布、位点特异的区域，正常细胞培养条件下不出现，当细胞中DNA复制被部分抑制时，在有丝分裂中期染色体中会形成缺口或断裂区。FATS基因所在的FRA10F区域的不稳定性，暗示了其在肿瘤发生过程中的潜在作用。

FATS基因结构较为独特，其最大的外显子（编码N-端）处于基因组中的遗传不稳定区域。该区域富含AT重复序列，如hFATS基因序列中存在多个AT-rich区域，像(CA)