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CB2受体激动剂JWH015对大鼠神经病理性疼痛的治疗作用：机制与前景探究

一、引言

1.1研究背景与意义

神经病理性疼痛（Neuropathicpain，NP）是由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛，其发病机制极为复杂，涉及外周敏化、中枢敏化、离子通道改变等多个方面。糖尿病、带状疱疹、脊髓损伤、脑卒中、多发性硬化、癌症、HIV感染，腰或颈神经根性神经病变和创伤或术后神经损害等多种病因均可导致神经损伤，进而引发神经病理性疼痛。

神经病理性疼痛临床表现复杂多样，主要表现为撕裂样痛、电击样痛、冰冻痛、刺痛、烧灼样痛等疼痛症状，以及蚁行感、麻木、瘙痒、麻刺感等感觉异常。这种疼痛严重影响患者的生活质量，长期的疼痛不仅干扰患者的睡眠、工作和日常生活能力，还会显著增加抑郁、焦虑等情感障碍的发病率。据相关研究表明，神经病理性疼痛患者中睡眠障碍占比达60%，抑郁占比为35%，焦虑占比为27%。由此可见，神经病理性疼痛给患者的身心健康带来了沉重负担，也对社会医疗资源造成了较大压力。

目前，神经病理性疼痛的治疗面临诸多挑战。药物治疗是主要手段，但现有的治疗药物存在疗效有限、副作用明显等问题，部分患者的疼痛难以得到有效控制。因此，寻找新的治疗靶点和药物具有重要的临床意义。

内源性大麻素系统（Endocannabinoidsystem，ECS）在疼痛调节中发挥着关键作用，其中大麻素2型受体（Cannabinoidreceptortype2，CB2）成为近年来疼痛治疗领域的研究热点。CB2受体属于G蛋白偶联受体，主要分布于外周免疫系统，在中枢神经系统的小胶质细胞中也有表达。与主要分布于脑、脊髓和外周神经系统的CB1受体不同，激活CB2受体被认为可以避免CB1受体激活所带来的精神活性副作用。越来越多的研究表明，CB2受体激动剂在炎症性和神经性疼痛模型中展现出镇痛作用，有望成为治疗神经病理性疼痛的新型药物。

JWH015作为一种CB2受体激动剂，具有较高的选择性和亲和力，其对神经病理性疼痛的治疗作用值得深入研究。探究JWH015对大鼠神经病理性疼痛的治疗作用，不仅有助于深入了解CB2受体在疼痛调节中的分子机制，还可能为神经病理性疼痛的临床治疗提供新的策略和药物选择，具有重要的理论意义和潜在的临床应用价值。

1.2神经病理性疼痛概述

1.2.1定义与分类

神经病理性疼痛是由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛，这一定义强调了其与神经系统病变的直接关联。国际疼痛研究协会（IASP）对神经病理性疼痛的定义在不断演变和完善，反映了学界对其认识的逐步深入。这种疼痛的发生并非源于正常的伤害感受，而是神经系统本身出现问题所引发。

根据受损部位的不同，神经病理性疼痛主要分为周围性和中枢性神经病理性疼痛两种类型。周围性神经病理性疼痛主要由周围神经系统的损害或疾病引起，常见的类型包括三叉神经痛、舌咽神经痛、带状疱疹后神经痛、腕管综合征、糖尿病周围神经病变等。以带状疱疹后神经痛为例，它是带状疱疹皮疹愈合后持续1个月及以上的疼痛，其发病与水痘-带状疱疹病毒再激活有关，病毒侵犯神经节，导致神经损伤和炎症，进而引发疼痛。糖尿病周围神经病变则是糖尿病常见的慢性并发症之一，长期高血糖状态会损伤周围神经，引起感觉异常和疼痛。

中枢性神经病理性疼痛则是由于中枢神经系统，如脑和脊髓的损害或疾病所导致，常见的有脑卒中后疼痛、压迫性脊髓病、脊髓损伤后疼痛等。脑卒中后疼痛是指脑卒中发生后出现的疼痛综合征，可能与中枢神经系统的可塑性变化、神经递质失衡等因素有关。脊髓损伤后疼痛是脊髓损伤患者常见的并发症之一，损伤后的脊髓发生一系列病理生理改变，如神经胶质细胞活化、离子通道功能异常等，这些变化参与了疼痛的产生和维持。

1.2.2发病机制

神经病理性疼痛的发病机制极为复杂，涉及多个层面的病理生理变化，主要包括外周敏化、中枢敏化、离子通道异常改变等，这些机制相互作用，共同导致了疼痛的产生和维持。

外周敏化是神经病理性疼痛发病机制中的重要环节。当外周神经受到损伤后，受损的细胞和炎性细胞，如肥大细胞、淋巴细胞等，会释放出多种化学物质，包括去甲肾上腺素、缓激肽、组胺、前列腺素、钾离子、细胞因子、5-羟色胺以及神经肽等。这些细胞介质会作用于伤害感受器，使其发生敏化，导致伤害感受器对传入信号的敏感性显著增加，从而放大传入的神经信号。在正常情况下，一些轻微的刺激可能不会引起疼痛，但在发生外周敏化后，同样的刺激却能引发强烈的疼痛反应。

中枢敏化在神经病理性疼痛的维持中起关键作用。中枢敏化是指脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的兴奋性异常升高或者突触传递增强，包括神经元的自发性放电活动增多、感受域扩大、对外界刺激阈值降低、对阈上刺激的反应增强等病