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妊娠期甲状腺功能异常对仔鼠脑海马bcl-2和bax表达的机制研究

一、引言

1.1研究背景与意义

甲状腺激素对于维持人体正常生理功能至关重要，在胎儿和新生儿的脑发育过程中更是扮演着无可替代的关键角色。在妊娠期，母体与胎儿之间存在着紧密且复杂的甲状腺激素关联。胎儿在发育早期，自身甲状腺功能尚未健全，其生长发育所需的甲状腺激素主要依赖母体供应。直到妊娠中期，胎儿的甲状腺才逐渐开始发挥功能，但仍需母体提供一定量的甲状腺激素以满足其生长需求。因此，妊娠期母体甲状腺功能状态直接关系到胎儿甲状腺激素的供应，进而对胎儿脑发育产生深远影响。

近年来，随着人们对孕期健康重视程度的不断提高以及检测技术的日益精准，妊娠期甲状腺疾病的检出率呈显著上升趋势。据相关研究统计，在我国妊娠期妇女中，甲状腺疾病的总体患病率约为15%-20%，其中妊娠期甲减和亚临床甲减较为常见。妊娠期甲减是指妊娠期血清促甲状腺激素（TSH）水平升高，同时游离甲状腺素（FT4）水平降低；亚临床甲减则是指血清TSH水平升高，但FT4水平仍在正常范围。这些疾病不仅对孕妇自身健康构成威胁，如增加妊娠期高血压、糖尿病、贫血等并发症的发生风险，更会对胎儿的生长发育产生严重不良影响。

大量研究表明，妊娠期母体甲状腺激素缺乏会导致胎儿脑发育异常，增加后代智力低下、认知障碍、运动发育迟缓等神经系统疾病的发生风险。一项针对妊娠期甲减孕妇后代的长期随访研究发现，这些儿童在智商测试中的得分明显低于正常对照组，且在语言、记忆、注意力等方面存在不同程度的缺陷。另一项对亚临床甲减孕妇后代的研究也显示，其子女在学习能力和行为表现上与正常儿童存在显著差异。然而，目前关于妊娠期甲减和亚临床甲减影响胎儿脑发育的具体分子机制尚未完全明确。

海马作为大脑中与学习、记忆、情绪调节等功能密切相关的重要脑区，其发育和功能的正常与否直接关系到个体的认知和行为能力。在胎儿脑发育过程中，海马神经元的增殖、分化、迁移以及突触的形成和重塑等过程均受到甲状腺激素的精细调控。当妊娠期母体甲状腺功能异常时，胎儿海马的发育可能会受到干扰，进而影响其成年后的认知和行为功能。Bcl-2和Bax作为细胞凋亡调控蛋白家族中的重要成员，在海马神经元的存活和凋亡过程中发挥着关键作用。Bcl-2具有抑制细胞凋亡的功能，而Bax则促进细胞凋亡，两者之间的平衡关系对维持细胞的正常存活和功能至关重要。研究表明，甲状腺激素缺乏可能通过影响Bcl-2和Bax的表达，打破两者之间的平衡，从而诱导海马神经元凋亡，影响海马的正常发育和功能。然而，目前关于妊娠期甲减和亚临床甲减对仔鼠脑海马Bcl-2和Bax表达的影响及其机制的研究尚显不足，亟待进一步深入探讨。

本研究旨在通过建立妊娠期甲减和亚临床甲减的动物模型，深入探讨这两种疾病对仔鼠脑海马Bcl-2和Bax表达的影响及其潜在机制。这不仅有助于揭示妊娠期甲状腺疾病影响胎儿脑发育的分子生物学机制，为临床早期诊断和干预提供理论依据，还可能为开发针对妊娠期甲状腺疾病相关脑损伤的防治策略提供新的思路和靶点，具有重要的理论意义和临床应用价值。

1.2国内外研究现状

在国外，对妊娠期甲状腺疾病的研究开展较早，相关研究成果较为丰富。多项研究明确指出，妊娠期甲减会显著增加胎儿早产、流产、低体重儿出生等不良妊娠结局的发生风险。例如，美国学者通过大规模的流行病学调查研究发现，在妊娠期甲减的孕妇中，早产的发生率比甲状腺功能正常的孕妇高出约30%，低体重儿出生的风险增加了近50%。在对胎儿脑发育影响方面，国外研究表明，母体甲状腺激素缺乏会影响胎儿神经元的增殖、迁移和分化，进而导致后代认知和行为功能障碍。一项针对小鼠的实验研究发现，孕期甲状腺功能低下的母鼠所产仔鼠在成年后，空间学习和记忆能力明显低于正常对照组。

关于亚临床甲减，国外研究也证实其对胎儿发育存在潜在威胁。有研究报道，妊娠期亚临床甲减孕妇的后代在儿童期的智商评分低于正常对照组，且注意力缺陷多动障碍等行为问题的发生率更高。然而，对于亚临床甲减的诊断标准和治疗时机，目前国际上尚未达成完全一致的意见，不同研究采用的诊断切点和干预策略存在一定差异。

在国内，随着对妊娠期甲状腺疾病重视程度的不断提高，相关研究也日益增多。大量临床研究表明，妊娠期甲减和亚临床甲减与不良妊娠结局密切相关。国内学者通过对多中心孕妇数据的分析发现，妊娠期甲减孕妇发生妊娠期高血压、胎盘早剥等并发症的风险显著增加。在胎儿脑发育方面，国内研究也发现，妊娠期甲状腺功能异常会影响胎儿脑发育相关基因的表达，进而影响胎儿的神经发育。

尽管国内外在妊娠期甲减和亚临床甲减领域取得了一定的研究成果，但仍存在一些不足之处。一方面，目前对于妊