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探秘Artemin与催乳素：解锁肿瘤药物抗性调控密码

一、绪论

1.1研究背景

肿瘤，作为严重威胁人类健康的全球性公共卫生问题，一直是医学领域研究的重点与难点。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据，2020年全球新增癌症病例1929万例，癌症死亡病例996万例，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势，给社会和家庭带来了沉重的负担。肿瘤的治疗方法主要包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。化疗作为重要的治疗手段之一，通过使用化学药物来杀死癌细胞或抑制其生长，但肿瘤细胞对化疗药物产生的抗性问题严重阻碍了化疗的疗效，成为肿瘤治疗失败的主要原因之一。

肿瘤药物抗性可分为原发性抗性和继发性抗性。原发性抗性指肿瘤细胞在初始接触化疗药物时就表现出不敏感的特性；继发性抗性则是在化疗过程中，肿瘤细胞逐渐对药物产生耐受性。相关研究表明，在乳腺癌的治疗中，约30%的患者在接受化疗后会出现原发性抗性，而随着化疗疗程的增加，继发性抗性的发生率可高达70%。肿瘤药物抗性的产生机制极为复杂，涉及多个层面。从细胞层面来看，药物外排泵的过度表达是导致肿瘤药物抗性的重要因素之一。例如，P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）属于ATP结合盒转运蛋白超家族，能够利用ATP水解产生的能量将进入细胞内的化疗药物排出细胞外，从而降低细胞内药物浓度，使药物无法发挥有效的细胞毒性作用。在卵巢癌中，P-gp的高表达与顺铂等化疗药物的抗性密切相关，导致卵巢癌患者的化疗效果不佳和预后不良。

此外，肿瘤细胞的凋亡逃逸机制也在药物抗性中发挥关键作用。正常情况下，化疗药物通过诱导肿瘤细胞凋亡来达到治疗目的。然而，肿瘤细胞可以通过多种途径抑制凋亡信号通路，如上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2家族成员）的表达，下调促凋亡蛋白（如Bax、Bak等）的表达，以及抑制caspase酶的活性等。在肺癌的研究中发现，某些肺癌细胞株中Bcl-2蛋白的高表达使得细胞对化疗药物诱导的凋亡产生抗性，进而降低了化疗的疗效。肿瘤微环境的改变同样对药物抗性产生重要影响。肿瘤微环境是一个由肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞、细胞外基质以及各种细胞因子和信号分子组成的复杂生态系统。其中，肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-associatedfibroblasts，CAFs）可以分泌多种细胞因子和生长因子，如转化生长因子-β（Transforminggrowthfactor-β，TGF-β）、血管内皮生长因子（Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）等，这些因子不仅可以促进肿瘤细胞的增殖和存活，还可以改变肿瘤细胞的代谢和生物学行为，使其对化疗药物产生抗性。同时，肿瘤微环境中的缺氧状态也会诱导肿瘤细胞产生一系列适应性变化，如上调缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-induciblefactor-1α，HIF-1α）的表达，HIF-1α可以调节多种基因的表达，包括与药物转运、代谢和凋亡相关的基因，从而导致肿瘤药物抗性的产生。

自分泌神经营养因子Artemin以及催乳素被认为是调控肿瘤药物抗性的潜在因素。Artemin是胶质细胞源性神经营养因子（Glialcellline-derivedneurotrophicfactor，GDNF）家族的成员之一，最初发现其在神经系统的发育和维持中发挥重要作用，可促进神经元的存活、分化和轴突生长。近年来的研究表明，Artemin在多种肿瘤组织中异常表达，如乳腺癌、肝癌、胰腺癌等，并且与肿瘤的发生、发展、转移以及药物抗性密切相关。在乳腺癌中，Artemin的表达水平与肿瘤的恶性程度呈正相关，高表达Artemin的乳腺癌细胞对赫赛汀等靶向药物的敏感性明显降低。研究发现，Artemin可以通过激活下游的PI3K/Akt和MAPK/ERK等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活和迁移，同时抑制细胞凋亡，从而导致肿瘤药物抗性的产生。催乳素（Prolactin，PRL）是一种由垂体前叶分泌的肽类激素，传统上认为其主要功能是促进乳腺发育和乳汁分泌，参与生殖、代谢等生理过程。越来越多的证据表明，催乳素在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色，在乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等多种肿瘤组织和细胞系中均检测到催乳素及其受体的表达。催乳素可以通过与肿瘤细胞表面的催乳素受体结合，激活JAK2/STAT5、PI3K/Akt、MAPK/ERK等多条信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，同时抑制细胞凋亡，进而影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。在卵巢癌中，催乳素可以通过下调DNA甲基转移酶1（