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维甲酸介导舌发育异常中肌相关microRNAs对舌肌分化的调控机制解析

一、引言

1.1研究背景与意义

舌，作为人体重要的器官之一，承担着味觉感知、食物咀嚼、吞咽以及语言表达等关键功能。其正常发育对于个体的生长与生活质量至关重要。然而，在胚胎发育过程中，多种因素可能干扰舌的正常发育进程，导致舌发育异常相关疾病的出现。这些疾病不仅会对患者的口腔功能，如咀嚼、吞咽和发音造成直接影响，进而干扰正常的营养摄取和语言交流，还可能引发心理问题，严重降低患者的生活质量。像巨舌症，会导致舌头异常增大，影响口腔空间，造成牙齿排列不齐、咬合异常、咀嚼困难以及语音不清等状况；舌系带过短则限制舌头的正常运动，阻碍宝宝吸吮、咀嚼、发音和语言能力的发展。据相关研究和临床数据统计，舌发育异常相关疾病在新生儿中的发病率呈现出一定的比例，并且不同类型的疾病有着各自独特的发病特点和趋势，给患者及其家庭带来沉重的负担，也对社会医疗资源造成了一定的压力。

维甲酸，作为维生素A的一种衍生物，在细胞增殖、分化、凋亡等生理过程中发挥着关键的调节作用，因此被广泛应用于治疗痤疮、银屑病等皮肤疾病。然而，大量的研究和临床实践表明，在胚胎发育时期，尤其是妊娠早期，过量摄入维甲酸会显著增加胚胎发育异常的风险。其中，腭裂是较为常见的一种出生缺陷，研究发现维甲酸与腭裂异常之间存在紧密联系，给孕母小鼠注射维甲酸后，产下的小鼠约有6%出现腭裂发育异常。在人体研究中也得到了类似结果，维甲酸对胚胎舌头和口腔腭裂的发育产生不良影响。从生理和分子机制角度来看，维甲酸可通过调节基因表达来影响细胞增殖和分化，从而影响腭裂的形成；同时，它对小鼠舌头上皮细胞的迁移和分化也会造成影响，引发舌珠分裂和腭裂的发生。此外，胚胎期间维生素A的过剩摄入还会引发如神经管闭合缺陷和面部发育畸形等其他不利因素。在本课题组前期研究中，发现维甲酸诱导小鼠胚胎腭裂发生的同时常伴有舌发育的畸形。在胚胎第14.5天，发生腭裂的小鼠舌体并未下降，仍充满口腔，致使两侧腭突无法转入水平生长期，进而无法在中线处融合。这一时期，腭裂胎鼠不仅舌体形态以及舌体中舌肌的纤维走形发生异常，其相关成肌调节因子的表达量也与正常胎鼠存在差异。

在骨骼肌发育领域，肌相关microRNAs（MyomiRs）作为一类在肌肉中高度富集的小分子非编码RNA，近年来受到了广泛的关注和深入的研究。它们能够通过与靶基因mRNA的3′非翻译区（3′-UTR）特异性结合，降解靶基因mRNA或抑制其翻译过程，从而在转录后水平对基因表达进行精细调控，广泛参与骨骼肌的发育、再生与疾病等多个生物学过程。研究表明，在骨骼肌分化过程中，miR-206可以直接靶向结合Pax7，由于Pax7能够抑制相关成肌调节因子（MyogenicRegulatoryFactors，MRFs）的表达，miR-206对Pax7的抑制作用使得MRFs表达上升，最终达到促进分化的效果。而miR-1和miR-206具有高度相似的核苷酸序列，在骨骼肌的分化中也展现出相似的功能和作用机制。然而，尽管MyomiRs在骨骼肌发育中的调控作用逐渐被揭示，但在舌发育过程中，尤其是在维甲酸诱导腭裂小鼠舌异常发育的过程中，MyomiRs对于MRFs和Pax3/Pax7等关键因子的相关调控作用，目前尚未见报道。考虑到舌肌属于骨骼肌，对骨骼肌发生发育起调控作用的基因在舌肌分化中可能也起着重要作用，因此深入探究MyomiRs在这一过程中的调控机制具有重要的科学意义。

本研究致力于通过检测维甲酸诱导小鼠胚胎腭裂模型中胎鼠舌体发育过程中相关MyomiRs、MRFs以及Pax3/Pax7的表达变化，深入探究MyomiRs在舌肌分化过程中的调控作用，进而推测维甲酸致胎鼠腭裂伴发舌异常的潜在机制。这不仅能够填补该领域在分子机制研究方面的空白，加深我们对胚胎发育过程中基因调控网络的理解，还能为腭裂机制的研究以及舌发育异常的机制提供关键的理论依据，为未来开发针对这些疾病的早期诊断方法和有效的治疗策略奠定坚实的基础，具有重要的理论和实际应用价值。

1.2国内外研究现状

在维甲酸诱导舌发育异常的研究领域，国内外学者已取得了一定的成果。众多研究明确证实，维甲酸在胚胎发育时期，尤其是妊娠早期过量摄入，会显著提高胚胎发育异常的风险，腭裂便是其中较为常见的一种出生缺陷。一项针对小鼠的实验显示，给孕母小鼠注射维甲酸后，约6%的小鼠出现腭裂发育异常；人体研究也发现维甲酸对胚胎舌头和口腔腭裂的发育存在不良影响。从作用机制来看，维甲酸主要通过调节基因表达，影响细胞增殖和分化，进而影响腭裂的形成。与此同时，维甲酸对小鼠舌头上皮细胞的迁移和分化也会