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生物制品批签发管理办法

生物制品作为预防、治疗和诊断疾病的关键制剂，其质量直接关系到公众健康和生命安全。为规范生物制品上市前的质量控制，国家建立了批签发管理制度，通过对每批产品实施强制性检验与审核，确保上市产品的安全性、有效性和质量可控性。该制度覆盖疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂，以及国家药品监督管理部门规定的其他高风险生物制品，是生物制品全生命周期监管的核心环节之一。

一、管理主体与职责划分

国家药品监督管理部门（以下简称“国家局”）负责制定生物制品批签发的法规政策，统筹全国批签发工作的监督指导，确定实施批签发的生物制品品种目录，并对批签发机构的检验能力、工作质量进行评估。省级药品监督管理部门（以下简称“省级局”）承担本行政区域内生物制品生产企业的日常监督管理，包括对企业批签发申请资料真实性、生产质量管理规范（GMP）执行情况的核查，以及对批签发不合格产品的后续处理。

承担批签发工作的技术机构（以下简称“批签发机构”）包括中国食品药品检定研究院（以下简称“中检院”）和经国家局指定的省级药品检验机构。中检院负责全国批签发工作的技术指导，承担高风险、创新型生物制品的检验，以及进口生物制品的批签发；省级批签发机构在中检院指导下，负责本区域内生产企业常规生物制品的检验与审核。各批签发机构需具备与所承担任务相匹配的检验设施、技术人员和质量保证体系，定期接受国家局组织的能力验证和实验室认可。

二、批签发申请与受理程序

生物制品生产企业（含境外生产企业，下同）在每批产品出厂前，需向对应的批签发机构提出批签发申请。申请人须为持有《药品生产许可证》及该品种药品注册证书的合法生产企业，境外生产企业还需通过境内合法代理人提交申请。申请时需提交以下材料：

1.批签发申请表，包含产品名称、规格、批号、生产日期、有效期、生产工艺简述等基本信息；

2.生产记录摘要，涵盖原辅料来源及检验报告、生产过程关键参数（如发酵时间、纯化步骤、灭活/减毒工艺）、中间产品检验结果；

3.企业自检报告，需由质量受权人签字确认，包含按注册标准完成的全项检验数据及结论；

4.质量受权人签署的产品放行单，证明该批产品符合企业内部质量标准；

5.其他可能需要的资料，如生产工艺变更的备案或批准文件、稳定性研究数据（如效期内关键指标变化趋势）等。

批签发机构收到申请后，首先进行形式审查，重点核对申请材料的完整性、申请人资质的有效性及电子数据与纸质材料的一致性。对于材料不完整或不符合要求的，应在5个工作日内一次性告知申请人补正；申请人应在30个工作日内完成补正，逾期未补正的视为撤回申请。形式审查通过后，批签发机构出具受理通知书，正式启动技术审核与检验程序。

三、技术审核与检验实施

技术审核与检验是批签发的核心环节，分为资料审核和样品检验两部分，两者同步进行。

资料审核主要围绕生产一致性与质量可控性展开。审核内容包括：生产工艺是否与药品注册批准的工艺一致（如关键工序参数是否在验证范围内）；原辅料供应商是否经备案或批准（如疫苗用细胞基质的传代次数、血液制品用血浆的检疫期）；中间产品控制是否符合注册标准（如单采血浆站供浆员的健康检查记录）；成品检验方法是否经过验证（如效价测定的动物实验设计、体外诊断试剂的阳性/阴性符合率）；以及稳定性数据是否支持产品有效期（如加速试验与长期留样的检测结果对比）。若发现生产工艺变更未按规定备案或批准、关键检验数据缺失或矛盾（如无菌检查阳性但未进行偏差调查），审核人员应要求企业限期补充说明或提供原始记录。

样品检验根据品种风险等级采取逐批检验或抽样检验。对于疫苗、血液制品等直接注入人体的高风险品种，实行逐批全项检验；对部分低风险体外诊断试剂（如已上市多年、工艺成熟的血糖检测试剂），可在企业自检符合要求的基础上，按一定比例抽样检验。检验项目涵盖安全性（如细菌内毒素、异常毒性）、有效性（如疫苗中和抗体滴度、血液制品凝血因子活性）、纯度（如蛋白质纯度、杂质含量）及特性鉴定（如分子量、等电点）。检验方法优先采用国家药品标准规定的方法，无国家标淮的按注册批准的方法执行。若检验中发现不符合标准的项目（如疫苗效价低于最低保护阈值、血液制品乙肝病毒DNA检测阳性），检验人员需复现实验并确认结果，同时核查企业自检数据是否存在漏检或造假。

技术审核与检验过程中，批签发机构可根据需要对生产企业进行现场核查，重点检查生产设施运行状态（如冻干机温度均匀性验证）、检验设备校准情况（如高效液相色谱仪的系统适用性试验）、原始记录的真实性（如检验图谱的采集时间与生产时间是否匹配）。现场核查发现严重问题（如故意篡改检验数据、未按规定进行病毒灭活）的，直接判定该批产品不符合要求。

四、审核结论与签发管理

批签发机构在完成资料审核、样品检