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iASPP在非p53依赖凋亡通路中对前凋亡基因转录的调控机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

细胞凋亡，也被称为程序性细胞死亡，是多细胞有机体为保持自身组织的稳定，调控自身细胞的增殖和死亡之间的平衡，由基因控制的细胞主动性死亡过程。它以质膜发泡、细胞质固缩、核染色体裂解和凋亡小体的形成为特征，在生物界中普遍存在，是多细胞生物体生命活动不可或缺的组成部分，贯穿于全部生命周期。细胞凋亡具有重要的生理和病理意义，在确保正常发育生长方面，机体的发育、生长不仅依赖细胞增殖与分化，细胞凋亡也参与组织器官的形成与成熟，一旦细胞凋亡发生缺陷，可能出现器官发育障碍，它能够清除多余的、失去功能价值的细胞，这些细胞大多在发育早期阶段死亡。在维持内环境稳定上，突变、受损或衰老的细胞若继续存留在机体内会产生负面效应，如诱发肿瘤，肿瘤的发生被认为与细胞凋亡缺陷使得异常细胞持续增殖有关，为维持内环境稳定，机体需及时通过细胞凋亡清除这些细胞，例如子宫内膜在周期性增生后会因激素撤退发生细胞凋亡然后脱落，机体每秒钟通过细胞凋亡清除的细胞数量可达数百万个。细胞凋亡还发挥着积极的防御功能，当机体受到病毒或细菌感染后，受感染细胞会出现凋亡，使细胞内的病原体与感染细胞一同死亡，阻止病原体继续感染其他细胞和复制。

p53凋亡刺激蛋白（ASPP）家族包括ASPP1、ASPP2和iASPP三种成员，其中iASPP是一种p53抑制因子，由PPP1R13L基因编码。iASPP的表达量越高，对于p53的抑制作用就越大，其不仅可以抑制成员ASPP1和ASPP2对p53的激活，从而影响细胞的凋亡和增殖等生物学行为，还可通过P53非依赖的方式，抑制P63/P73对凋亡促进基因启动子的转录活性来抑制凋亡。许多研究表明，iASPP的过表达与多种癌症的发生和发展有关，例如乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌和肺癌等。在肺癌细胞中，iASPP的高表达与细胞侵袭和迁移能力的增强相关，还参与了肿瘤的分化程度和肿瘤耐药性的形成。在脑胶质瘤组织中，iASPP的表达水平显著增加，且其表达水平与肿瘤的大小和恶性程度有关。

在细胞凋亡过程中，p53蛋白起着至关重要的作用，它分为野生和突变两型。野生型p53是一个肿瘤抑制蛋白，本质是一种核磷酸蛋白，参与dna的修复和复制过程，将细胞应激反应信息传递给相关基因以诱导细胞周期停滞和细胞凋亡，其表达水平和功能的精细调控对细胞的正常生长和发育非常重要。突变型p53基因失去抑癌基因功能，并且与野生型p53结合成复合物，抑制p53基因功能，导致细胞异常增殖，参与肿瘤形成。然而，对p53为野生型却产生肿瘤的确切机制，目前还不是很清楚，而ASPP家族的发现对这一机制有了更深入的研究。ASPP家族是首个被发现的能调节p53家族（p53、p63、p73）所有成员转录活性的蛋白家族，其成员均通过锚蛋白重复和SH3结构域与p53发生作用，其中ASPP1和ASPP2与p53结合后能激活p53的抑癌功能，而iASPP与p53结合后却是抑制p53的抑癌功能。

虽然当前对iASPP和非p53依赖凋亡通路已有一定研究，但仍存在诸多未知。深入研究iASPP在不依赖于p53的凋亡通路中调控前凋亡基因转录机制具有重要意义。从癌症治疗角度来看，癌症的发生发展往往与细胞凋亡异常密切相关，iASPP在多种癌症中呈现异常表达，通过明确其在非p53依赖凋亡通路中的作用机制，有望为癌症治疗提供新的靶点和策略。以肺癌为例，iASPP高表达与肿瘤的浸润、转移和不良预后相关，若能针对iASPP在非p53依赖凋亡通路中的关键环节进行干预，或许可以抑制肿瘤细胞生长、诱导其凋亡，从而改善患者预后。在药物研发方面，目前针对细胞凋亡通路的药物研发是一大热点，对iASPP在非p53依赖凋亡通路中调控机制的研究，能够为开发特异性更高、副作用更小的新型抗癌药物提供理论基础，推动抗癌药物的创新与发展，提高癌症治疗的效果和患者的生活质量。

1.2研究目的

本研究旨在深入探究iASPP在不依赖于p53的凋亡通路中对前凋亡基因转录的调控机制。通过一系列实验，明确iASPP在非p53依赖凋亡通路中具体的作用方式，以及其对前凋亡基因如Bax、Puma转录过程的影响。同时，分析iASPP与p63、p73之间的相互作用关系，探究它们如何共同在不依赖p53的凋亡通路中发挥作用，为进一步揭示细胞凋亡的分子机制提供理论依据。此外，通过对iASPP在非p53依赖凋亡通路中调控机制的研究，期望能够发现新的潜在治疗靶点，为癌症等相关疾病的治疗提供新的策略和方向