青霉素的结构改造.pptxVIP

青霉素的结构改造药物化学教研室:田海英1

1、青霉素结构特点和作用机制6-氨基青霉烷酸6-AminapenicillanicAcind6-APAβ-内酰胺环β-LactamRing四氢噻唑环ThiazolidineRing01酰胺侧链Acylsidechain02

β-内酰胺环的作用：四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。1、青霉素结构特点和作用机制

2、青霉素使用缺点及不良反应4STEP5STEP4STEP3STEP2STEP1对酸不稳定只能注射给药，不能口服；抗菌谱窄对G+的活性比较高产生耐药性体内作用时间短，每天至少注射两次；肌注疼痛。对某些病人引起过敏反应，严重时会死亡

通过结构改造3、半合成抗生素51增加稳定性2降低毒副作用3扩大抗菌谱5改善生物利用度7改变用药途径6提高治疗效力4减少耐药性

天然青霉素：发酵制得半合成青霉素以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶12466

普鲁卡因青霉素procainebenzylpenicillin与分子较大的胺制成难溶性盐，作用时间延长。–普鲁卡因青霉素、苄星西林；苄星青霉素benzathinebenzylpenicillin羧基酯化，延长作用时间–醋甲西林。3.1延长作用时间的方法

设计合成了在酰胺基α位引入吸电子基团的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。青霉素V非奈西林丙匹西林阿度西林phenethillinpropicillinazidocillin1233.2耐酸青霉素

3.3耐酶青霉素最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。

甲氧西林10第一个用于临床的耐酶青霉素。

苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。在青霉素6位侧链酰胺基上引入较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺酶。3.3耐酶青霉素

01从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素；其6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。023.4广谱青霉素

在青霉素酰基α位引入极性亲水性基团-NH2、-COOH、-SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。1阿莫西林23.4广谱青霉素

阿莫西林(Amoxicillin)14对羟基苯甘氨酸广谱的半合成青霉素有一个手性C临床用右旋体，构型为R-构型

DCC法酸酐法酰氯法半合成青霉素衍生物的化学合成方法以PenicillinG为原料，经青霉素酰化酶(Penicillinacylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合

PenicillinG经酶解生成6-APA

6-APA与相应的侧链酸缩合17

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