基因靶向捕获及大规模平行测序：遗传性耳聋致病基因鉴定的新突破.docxVIP

基因靶向捕获及大规模平行测序：遗传性耳聋致病基因鉴定的新突破

一、引言

1.1研究背景与意义

听力作为人类感知外界信息的重要感官功能之一，对个体的生活、学习和社交起着不可或缺的作用。然而，遗传性耳聋的存在严重威胁着人们的听力健康，给患者及其家庭带来了沉重的负担。据世界卫生组织（WHO）统计，全球范围内有超过5000万人口患有耳聋，其中约25%-40%的耳聋是由遗传因素引起的。在我国，每1000名新生儿中就有2-3名患有先天性听力障碍，而遗传因素是主要的致病原因。

遗传性耳聋是一种由基因或染色体异常导致的感音神经性听力障碍，其病因复杂多样，涉及单个基因突变、染色体异常或多个基因的相互作用。根据遗传方式的不同，可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、性连锁遗传和线粒体遗传等类型。临床表现也极为多样，轻者可能仅表现为轻微的听力下降，重者则可能出现严重的听力丧失甚至全聋。此外，部分遗传性耳聋还可能伴有其他临床症状，如视觉障碍、骨骼异常或代谢问题等，以综合征方式出现。

遗传性耳聋不仅会对患者的生活质量造成严重影响，导致其在日常沟通、学习和工作中面临诸多困难，还会对患者的心理健康产生负面影响，引发自卑、焦虑等心理问题，严重时甚至可能导致抑郁症。此外，由于听力障碍，患者在获取信息和参与社会活动方面受到限制，这在一定程度上也制约了其个人发展和社会融入。对于儿童患者而言，遗传性耳聋若未能及时诊断和干预，还会严重影响其语言和认知能力的发展，对其未来的学习和生活造成不可挽回的损失。

目前，虽然已经鉴定出多种遗传性耳聋致病基因，如GJB2、GJB3、MYO7A、TMPRSS3等，但仍有大量的遗传性耳聋患者未能明确致病基因。明确致病基因对于遗传性耳聋的诊断、治疗和预防具有至关重要的意义。一方面，准确的基因诊断可以为患者提供精准的诊断结果，帮助医生制定个性化的治疗方案，提高治疗效果；另一方面，对于有生育需求的患者及其家庭，基因诊断可以进行遗传咨询和产前诊断，有效预防遗传性耳聋患儿的出生，降低遗传性耳聋的发病率。

传统的基因诊断方法，如聚合酶链式反应（PCR）、DNA序列分析和Southernblot等，存在通量低、成本高和耗时长等局限性，难以满足大规模遗传性耳聋基因检测的需求。而基因靶向捕获及大规模平行测序技术作为近年来兴起的高通量基因组研究技术，能够同时测序多个基因，并且在基因组的覆盖度、检测敏感度、特异度、准确性等方面具有较好的表现。该技术的出现为遗传性耳聋致病基因的鉴定提供了新的有力手段，极大地推动了遗传性耳聋基因诊断的发展。通过该技术，可以快速、准确地检测出患者的致病基因，为遗传性耳聋的精准诊断和个性化治疗提供坚实的基础，具有重要的临床应用价值和社会意义。

1.2遗传性耳聋概述

遗传性耳聋是一种由基因或染色体异常导致的感音神经性听力障碍，属于常见的遗传性疾病之一。其发病机制主要源于遗传物质的改变，使得听觉系统在发育、功能维持等过程中出现异常，进而引发听力损失。这种疾病的发生涵盖了从胚胎期到出生后各个阶段，部分患者在出生时就已表现出明显的听力问题，而有些患者则在儿童期甚至成年后才逐渐出现听力下降的症状。

根据遗传方式的差异，遗传性耳聋可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、性连锁遗传和线粒体遗传等类型。常染色体显性遗传中，只要亲代之一携带显性致聋基因并传递给子代，子代就有50%的概率发病，男女发病几率均等，这类遗传方式的耳聋往往在青春期或中年才逐渐显现并加重，容易被误诊为环境因素所致。常染色体隐性遗传则需要双亲各传递一个隐性致聋基因给子代才会发病，虽然单个家庭中发病比例相对较低，但由于携带者不易察觉，在群体中隐性致病基因的频率相对较高，因此总体发病率并不低。性连锁遗传与性染色体相关，发病率存在性别差异。线粒体遗传具有母系遗传的特点，即母亲携带线粒体致病基因时，子女都有发病风险。

遗传性耳聋在全球范围内发病率较高，据世界卫生组织统计，全球约有5000万人口患有耳聋，其中25%-40%由遗传因素引起。在我国，每1000名新生儿中就有2-3名患有先天性听力障碍，且遗传因素是主要致病原因。这种疾病具有高度的遗传异质性，截至目前，已发现超过100个基因的突变与遗传性耳聋相关。不同基因的突变可导致相同的临床表现，即遗传异质性的等位基因；而同一基因的不同突变也可能引发不同类型和程度的听力损失，称为遗传异质性的非等位基因。这种复杂的遗传异质性极大地增加了遗传性耳聋致病基因鉴定的难度。

常见的遗传性耳聋致病基因包括GJB2、GJB3、MYO7A、TMPRSS3等。GJB2基因编码的连接蛋白26在维持内耳正常生理功能中发挥关键作用，该基因的突变是导致常染色体隐性遗传性耳聋最常见的原因之一