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可溶性环氧化物水解酶抑制剂经微小RNA-1调节PI3K通路的机制探究与展望

一、引言

1.1研究背景

1.1.1可溶性环氧化物水解酶抑制剂概述

可溶性环氧化物水解酶（solubleepoxidehydrolase，sEH），作为一种在人体众多生理过程中扮演关键角色的酶，主要存在于血管内皮细胞、肝脏、肾脏和心脏等组织。其核心功能是催化环氧化物，将其水解转化为相应的二醇，这些环氧化物中部分具有重要生物活性，可通过调节细胞信号通路、抗炎、抗氧化、抗血小板聚集等方式发挥生物学作用。举例来说，环氧脂肪酸（Epoxygenatedfattyacids，EFAs），作为环氧化物的典型代表，能够有效调节血管张力，具备显著的抗炎功效，在心血管系统的稳态维持中发挥着关键作用。然而，sEH的作用却会使EFAs的含量降低，进而对其有益作用的发挥产生影响。

可溶性环氧化物水解酶抑制剂（solubleepoxidehydrolaseinhibitors，sEHIs），能够对sEH的活性形成抑制，阻止环氧化物的水解进程，以此提高体内具有生物活性的环氧化物的含量，进而发挥出一系列潜在的治疗效果。过往大量研究表明，sEHIs在多个疾病领域展现出治疗潜力。在心血管疾病方面，它能够有效降低血压，减轻心肌缺血再灌注损伤，对心肌起到良好的保护作用；在炎症相关疾病中，可显著抑制炎症反应，缓解炎症症状；在疼痛治疗领域，具有镇痛效果，能够减轻患者的疼痛感受；在癌症研究中，也表现出一定的抑制肿瘤生长和转移的能力。

尽管sEHIs具有广阔的治疗前景，但目前其临床应用仍然受到诸多限制。部分sEHIs在体内的代谢速度过快，导致药物在体内的有效浓度难以维持，作用时间短暂，无法充分发挥治疗效果；一些sEHIs的选择性欠佳，在抑制sEH活性的同时，还可能对其他相关酶或生物过程产生干扰，引发一系列不良反应，如影响肝脏的正常代谢功能、干扰肾脏的排泄功能等，这些不良反应不仅降低了患者对药物的耐受性，还可能对患者的身体健康造成额外的损害，严重制约了sEHIs的进一步临床应用和推广。

1.1.2微小RNA-1与PI3K通路研究现状

微小RNA-1（miR-1）是一类高度保守的非编码小RNA，长度大约在18-26个核苷酸。它主要在心肌组织中呈现高表达状态，在其他组织中也有一定程度的分布。miR-1的功能具有多样性，在心肌细胞的增殖、分化和凋亡过程中发挥着关键的调控作用。当心肌细胞受到损伤或处于应激状态时，miR-1的表达水平会发生显著变化，进而对心肌细胞的生理功能产生影响。研究表明，miR-1可以通过与靶mRNA的互补配对结合，抑制靶mRNA的翻译过程，或者促使靶mRNA降解，以此实现对相关基因表达的调控。

磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）通路则是细胞内重要的信号转导途径。PI3K家族能够特异性地催化磷脂酰肌醇3位羟基磷酸化，产生具有第二信使作用的肌醇脂物质。PI3K通路在细胞的生长、增殖、存活、运动、粘附和分化等众多生理过程中都发挥着关键作用。在细胞生长过程中，PI3K通路被激活后，能够促进细胞周期的进展，使细胞从静止期进入分裂期，从而推动细胞的生长和增殖；在细胞存活方面，该通路可以抑制细胞凋亡信号的传递，增强细胞的存活能力；在细胞运动和粘附过程中，PI3K通路参与调节细胞骨架的重组和细胞表面粘附分子的表达，影响细胞的迁移和粘附能力。

在众多疾病的发生发展进程中，PI3K通路常常出现异常激活或抑制的情况。在肿瘤疾病中，PI3K通路的过度激活极为常见，这主要是由于通路中的主要组件或者上游调控因子发生遗传学和表观遗传学的突变所导致。过度激活的PI3K通路会促使肿瘤细胞持续增殖，抑制肿瘤细胞的凋亡，为肿瘤细胞的生存和发展提供有利条件，同时还会促进肿瘤血管的生成，为肿瘤细胞提供充足的营养供应，进一步推动肿瘤的生长和转移；在心血管疾病中，PI3K通路的异常也与心肌肥厚、心肌梗死、心力衰竭等病症的发生发展密切相关。在心肌肥厚的发生过程中，PI3K通路的异常激活会导致心肌细胞体积增大，心肌组织增厚，进而影响心脏的正常功能；在心肌梗死和心力衰竭时，PI3K通路的活性改变会影响心肌细胞的存活和修复能力，加重心脏损伤。

近年来，越来越多的研究开始关注miR-1与PI3K通路之间的关联。已有研究发现，miR-1能够对PI3K通路的活性产生调节作用，具体表现为miR-1可以通过抑制PI3K通路中相关基因的表达，来降低该通路的活性。然而，目前对于miR-1调节PI3