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糖尿病酮症酸中毒致家兔血脑屏障损伤机制的深度剖析

一、引言

1.1研究背景与意义

糖尿病作为一种全球范围内高发的慢性代谢性疾病，其发病率近年来呈显著上升趋势。国际糖尿病联盟（IDF）发布的数据显示，2021年全球糖尿病患者人数已达5.37亿，预计到2045年将增至7.83亿。糖尿病主要分为1型和2型，1型糖尿病是由自身免疫系统攻击胰岛β细胞，导致胰岛素分泌绝对不足；2型糖尿病则多由肥胖等因素引发胰岛素抵抗和胰岛素相对分泌不足，进而无法有效控制血糖水平。糖尿病若得不到有效控制，极易引发一系列急慢性并发症，严重威胁患者的健康和生命质量。

糖尿病酮症酸中毒（DiabeticKetoacidosis，DKA）是糖尿病最为常见且严重的急性并发症之一。当体内胰岛素严重缺乏时，糖代谢发生紊乱，机体无法正常利用葡萄糖供能，转而大量分解脂肪，产生过多的酮体，如乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮。这些酮体在血液中大量积聚，导致血酮升高（酮血症）和尿酮升高（酮尿症），即酮症的发生。同时，大量有机酸生成，超过了机体储备碱的代偿能力，从而引发代谢性酸中毒。DKA的诱发因素众多，包括感染、胰岛素治疗中断或不适当减量、饮食不当、创伤、手术、妊娠、分娩等。

DKA具有较高的发病率和死亡率。据统计，在不同年龄组的糖尿病患者中，酮症发生率以年轻组为高，在二十岁以下、二十到四十岁、四十到七十岁及七十岁以上各组中，分别为30%、20%、10%及5%，儿童糖尿病患者酮症发生率为18%-52%，性别方面一般女性多于男性，发病季节以冬季及早春发病率高，可达46.1%。国外一些内分泌专科医院中，糖尿病酮症酸中毒的死亡率达5%-10%，非专科医院可达20%-30%，老年患者高达50%，儿童糖尿病死亡原因中，70%为酮症酸中毒所致。

血脑屏障（Blood-BrainBarrier，BBB）是位于血液和脑组织之间的一道特殊屏障结构，由脑微血管内皮细胞、基底膜、周细胞和星形胶质细胞等组成。它具有高度的选择性通透功能，能够有效阻挡病原体、毒素以及大分子物质从血液进入脑组织，维持脑组织内环境的稳定，对保障大脑正常的生理功能和神经活动起着至关重要的作用。然而，越来越多的研究表明，糖尿病会对血脑屏障的结构和功能造成破坏。在DKA状态下，机体处于严重的代谢紊乱和应激状态，高血糖、酮血症、酸中毒以及脱水等多种病理因素相互作用，可能进一步加剧血脑屏障的损伤。

目前，对于糖尿病酮症酸中毒时血脑屏障损伤机制的研究仍不够深入全面。深入探究DKA时血脑屏障损伤的机制，不仅有助于我们从分子和细胞层面更深入地理解糖尿病神经系统并发症的发病机制，还能为临床治疗提供更为精准的理论依据和治疗靶点。在临床治疗DKA过程中，由于对血脑屏障损伤机制认识不足，可能会导致在补液、补碱、使用胰岛素等治疗措施时，无法充分考虑对血脑屏障的影响，从而增加脑水肿等严重并发症的发生风险。例如，在纠正酸中毒时，如果补碱过多过快，二氧化碳通过血脑屏障的弥散能力快于碳酸氢根，可能导致脑脊液pH反而降低，引起脑细胞反常酸中毒，加重昏迷，同时还可能诱发和加重脑水肿。

因此，本研究旨在通过构建糖尿病酮症酸中毒家兔模型，从多方面深入研究血脑屏障的损伤情况及机制，为临床更安全、有效地治疗糖尿病酮症酸中毒，预防和减少神经系统并发症的发生提供科学的理论基础和实践指导，具有重要的临床意义和科研价值。

1.2国内外研究现状

糖尿病酮症酸中毒（DKA）作为糖尿病严重的急性并发症，其与血脑屏障（BBB）之间的关系一直是医学领域研究的重点。国内外学者在这方面开展了大量研究，取得了一系列成果，但仍存在一些有待深入探究的领域。

国外在DKA对血脑屏障影响的研究起步较早。早期的研究主要聚焦于DKA状态下血脑屏障通透性的变化。通过动物实验，如使用大鼠、小鼠等模型，研究者发现DKA时血脑屏障对一些大分子物质如伊文氏蓝的通透性增加。这表明血脑屏障的结构完整性受到破坏，使得原本不能透过血脑屏障的物质得以进入脑组织，可能会干扰脑组织的正常代谢和功能。随着研究的深入，学者们开始从细胞和分子层面探究其机制。有研究指出，DKA时体内的高血糖、高酮血症以及酸中毒等因素，会激活一系列细胞内信号通路，如丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路。该通路的激活会导致脑微血管内皮细胞的紧密连接蛋白表达下调，如闭合蛋白（Occludin）、闭锁小带蛋白-1（ZO-1）等，从而使细胞间的紧密连接结构受损，血脑屏障通透性增加。此外，氧化应激在DKA导致的血脑屏障损伤中也被认为起到关键作用。DKA状态下，机体产生大量的活性氧（ROS），这些ROS会攻击细胞膜上的脂质、蛋白质