受体学说及其临床意义.pptVIP

⒊介质耗竭：在某些情况，脱敏与主要中间物质的耗竭有关，如苯丙胺作用于神经末梢使NA和其它胺类大量释放，当NA耗竭时表现明显的急性耐受现象。第61页，共94页，星期日，2025年，2月5日⒋增加药物分解代谢：对巴比妥类、乙醇耐受部分原因是由于重复应用相同剂量，造成血浓度逐渐下降，其耐受性呈中等程度。第62页，共94页，星期日，2025年，2月5日⒌生理性适应：由于体内环境平衡反应使作用取消，药效可以减弱，例如噻嗪类利尿药的降压作用是有限的，因为逐渐激活肾素-血管紧张素系统，这种体内环境平衡反应相当普遍，假如缓慢发生，就会逐渐产生耐受性，表现出恶心、失眠等副作用。若药物继续应用副作用会消失。这就是生理性适应，但机制还不清楚。第63页，共94页，星期日，2025年，2月5日㈡向上调节(upregulation)受体长期受阻断剂作用时可使其数目增加，称为向上调节，表现为该受体对该生物活性物质的敏感性增高，出现超敏或高敏性，停药症状或“反跳”现象。如高血压患者长期应用β-肾上腺素能阻断药普萘洛尔，突然停药可引起反跳现象。超敏也可因合成更多的受体而产生。第64页，共94页，星期日，2025年，2月5日五、受体与疾病的关系受体学说不仅在阐明药物的作用机制和发展新药方面起到极重要作用，而且在探讨生命现象方面也有重要贡献，如内源性镇痛物质脑啡呔的发现。近年来，受体学说还渗透到对疾病的认识中去，以解释疾病的现象。第65页，共94页，星期日，2025年，2月5日某些疾病因与受体异常有关，故有人提出“受体病”的概念，以在分子水平更多了解受体的性质、数目和功能等变化，来探索疾病与受体的关系。第66页，共94页，星期日，2025年，2月5日pA2通常是指竞争性拮抗剂与受体亲和力的大小，pA2值表示竞争性拮抗剂对相应激动剂的拮抗强度。加入拮抗剂后，如２倍浓度的激动剂所产生的效应恰好等于未加入拮抗剂时的效应，则所加入拮抗剂摩尔浓度的负对数即称为pA2值。第29页，共94页，星期日，2025年，2月5日非竞争性拮抗剂多指拮抗剂与受体结合是不可逆的情况，它能引起受体构型的改变，从而干扰激动剂与受体的正常结合，而激动剂不能竞争性对抗这种干扰，因此，增大激动剂的剂量也不能使量效曲线的最大作用强度达到原来的水平。随着此类拮抗剂剂量的增加，激动剂量效曲线表现为下移。第30页，共94页，星期日，2025年，2月5日㈡速率学说(ratetheory)1961年由Paton提出，速率学说认为，药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合的速率。药物作用的效应与其占有受体的速率成正比，而与其占有的多少无关，效应的产生是一个新药分子和受点相碰时产生一定量的刺激，并传递到效应器的结果。第31页，共94页，星期日，2025年，2月5日㈢二态模型学说(twomodeltheory)此学说认为受体的构象分活化状态(R*)和失活状态(R)。两态处于动态平衡，可相互转变。在不加药物时，受体系统处]于无自发激活的状态。加入药物时则药物均可与R*和R两态受体结合，其选择性决定于亲和力。第32页，共94页，星期日，2025年，2月5日激动剂与R*态的受体亲和力大，结合后可产生效应；而拮抗剂与R态的受体亲和力大，结合后不产生效应。当激动剂与拮抗剂同时存在时，两者竞争受体，效应取决R*-激动剂复合物与R-拮抗剂复合物的比例。第33页，共94页，星期日，2025年，2月5日如后者较多时，则激动剂的作用被减弱或阻断。部分激动剂对R*与R有不同程度的亲和力，因此它既可引起较弱的效应，也可阻断激动剂的部分效应。第34页，共94页，星期日，2025年，2月5日三、受体的类型根据受体的结构、信号传导过程、位置及其细胞反应等可将其分为离子通道受体、G蛋白偶联受体、跨膜激酶活性受体和细胞内受体。前三者为膜受体。所有膜受体都是膜蛋白，它们可划分为三个区域：第35页，共94页，星期日，2025年，2月5日①膜外侧面肽链N-末端区域，多由亲水性氨基酸组成，而且有时形成S-S键，以联系同一受体的不同部分或其它受体。第36页，共94页，星期日，2025年，2月5日②跨膜部位，多由疏水性氨基酸组成，形成螺旋结构