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miRNA-21：系统性硬化症皮肤纤维化进程中的关键调控因子与潜在诊疗靶点探究

一、引言

1.1研究背景与意义

系统性硬化症（SystemicSclerosis，SSc），又称硬皮病，是一种慢性、进展性且常累及全身的自身免疫性结缔组织病，其发病率约为10/1000000，患病率约为50/1000000。在我国，虽暂无确切流行病学数据，但临床上并不罕见。该病病因尚未完全明确，一般认为与遗传易感性、环境因素、免疫异常等多因素相互作用有关。其主要病理特征包括免疫系统的持续活化、血管的毛细血管内皮细胞受损和炎症反应的发生，进而导致多种自身抗体形成和全身组织纤维化。

皮肤纤维化是SSc的主要特征之一，严重影响患者生活质量。正常皮肤组织中，成纤维细胞合成和降解细胞外基质处于动态平衡状态，而在SSc患者中，这种平衡被打破。成纤维细胞异常活化，过度合成胶原蛋白等细胞外基质成分，且降解减少，导致大量细胞外基质在皮肤组织中沉积，使皮肤逐渐变硬、增厚，失去弹性和柔韧性，进而出现皮肤紧绷、硬化、萎缩等症状，严重时可影响关节活动，导致关节挛缩、功能障碍，极大地降低患者的生活自理能力和活动范围。

除皮肤受累外，SSc还常累及内脏器官，如肺、心脏、胃肠道、肾脏等，引发一系列严重并发症。肺间质纤维化和肺动脉高压是常见的致死原因，患者会出现进行性呼吸困难、活动耐力下降，最终可导致呼吸衰竭；心脏受累可引起心肌纤维化、心包炎、心律失常等，影响心脏功能；胃肠道受累可导致吞咽困难、反流性食管炎、消化不良、吸收不良等，影响营养摄入和消化功能；肾脏受累可出现肾危象，表现为急进性高血压、急性肾衰竭等，严重威胁患者生命健康。据统计，SSc患者的5年生存率约为70%-80%，10年生存率约为50%-60%，预后较差。

微小RNA（microRNA，miRNA）是一类高度保守的内源性非编码小分子RNA，长度通常在22个核苷酸左右。它们通过与靶mRNA的3-非翻译区（3-UTR）互补配对结合，抑制mRNA的翻译过程或促使其降解，从而在转录后水平对基因表达进行调控。越来越多的研究表明，miRNA参与了多种生理和病理过程，如细胞增殖、分化、凋亡、免疫调节等。在纤维化相关疾病中，miRNA也发挥着关键作用，可作为潜在的生物标志物和治疗靶点。

miRNA-21是一种被广泛研究的miRNA，最初被认为是一种肿瘤相关miRNA，在多种肿瘤中呈异常表达，参与肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移等过程。近年来，大量研究发现miRNA-21在许多炎症和纤维化过程中也扮演着重要角色。在肾纤维化模型中，miRNA-21表达上调，通过抑制其靶基因程序性细胞死亡蛋白4（PDCD4）等，激活相关信号通路，促进肾小管上皮细胞向间充质细胞转化，增加细胞外基质的合成和沉积，从而加重肾纤维化程度。在肝纤维化研究中，miRNA-21通过调控TGF-β/Smad等信号通路，促进肝星状细胞的活化和增殖，抑制其凋亡，导致细胞外基质过度沉积，推动肝纤维化的发展。

目前，对于SSc皮肤纤维化的发病机制尚未完全阐明，现有的治疗方法也十分有限，主要包括免疫抑制剂、糖皮质激素、抗纤维化药物等，但这些治疗方法往往效果不佳，且存在较多不良反应，患者的预后仍然不理想。深入研究miRNA-21在SSc皮肤纤维化中的作用及机制，有助于揭示SSc皮肤纤维化的发病机制，为寻找新的治疗靶点和开发有效的治疗方法提供理论依据，具有重要的科学意义和临床应用价值。

1.2国内外研究现状

在系统性硬化症研究方面，国外起步较早，对疾病的流行病学、临床特征、发病机制及治疗等方面进行了广泛而深入的探索。通过大规模的临床研究和流行病学调查，明确了SSc在不同种族和地区的发病率、患病率以及发病高峰年龄段等情况。在发病机制研究中，利用先进的分子生物学技术和动物模型，从基因、细胞、组织等多个层面揭示了遗传易感性、免疫系统异常活化、血管病变以及细胞因子网络失衡等在疾病发生发展中的作用。例如，通过全基因组关联研究（GWAS）发现了多个与SSc易感性相关的基因位点，为进一步理解疾病的遗传基础提供了线索。在治疗研究领域，开展了众多临床试验，评估了各种传统药物和新型生物制剂的疗效和安全性，推动了治疗方案的不断优化。

国内对SSc的研究也在不断深入，在临床病例分析、发病机制探索和治疗方法创新等方面取得了一定成果。通过对大量临床病例的总结分析，进一步明确了我国SSc患者的临床特点和疾病谱，为临床诊断和治疗提供了更具针对性的依据。在发病机制研究中，国内研究团队结合我国人群的遗传背景和环境因素，深入探讨了免疫细胞功能异常、信号通路激活以及表