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丙烯酰胺对神经丝磷酸化相关蛋白及激酶的毒性影响与机制探究

一、引言

1.1丙烯酰胺的概述

丙烯酰胺（Acrylamide，AA）作为一种不饱和酰胺，在化工领域占据着重要地位，其分子式为C_{3}H_{5}NO，呈现出白色无味的结晶固体形态。从物理性质上看，丙烯酰胺的单体为无色透明片状结晶，摩尔质量达71.08g/mol，密度为1.322g/cm3，沸点在192.6℃，熔点为84.5℃，展现出良好的溶解性，可溶于水、乙醚、乙醇、丙酮和氯仿等溶剂，却不溶于苯及庚烷。在化学性质方面，丙烯酰胺分子结构中同时具备双键和酰胺基这两个活性中心，化学性质极为活泼，能够进行聚合、水解、与强酸强碱反应、霍夫曼降解、与亚硫酸氢钠反应、与氨反应以及迈克尔加成等多种典型反应。在酸碱环境里，它能够水解生成丙烯酸；当处于熔点或以上温度、氧化条件以及紫外线作用下时，又极易发生聚合反应生成聚丙烯酰胺。

丙烯酰胺的应用领域极为广泛，首要用途是制造水溶性聚合物聚丙烯酰胺，而聚丙烯酰胺又在石油开采、造纸、纺织和污水处理等众多领域发挥着关键作用。在石油开采中，聚丙烯酰胺可作为钻井泥浆的增稠剂、稳定剂、絮凝剂，以此增加泥浆稠度，提升悬浮力与稳定性；用作压裂液添加剂，增加粘度，提高悬砂能力，降低滤失；还能在采油井、注水井用作水油比控制剂，通过交联形成水不溶性体型凝胶，用于控制水层出水，以及充当管壁润滑剂、降阻剂、防蜡剂等。在造纸工业里，不同分子量范围的聚丙烯酰胺分别作为分散剂、干强剂、助留剂、滤水剂和沉降剂，改善纸页均匀度，提高纸页强度、填料和细小纤维的存留率，加快脱水速度，沉淀污水，减少污染。于纺织工业而言，聚丙烯酰胺可用作上浆剂、整理剂，使纤维具有良好梳棉性，降低浆料消费量，还能作为纤维精整剂，增强纤维弹性和抗断裂性。在污水处理领域，聚丙烯酰胺凭借其酰胺基与多种物质亲和、吸附形成氢键的特性，在被吸附粒子间形成“桥联”，生成絮团，利于微粒下沉，成为应用广泛且效能高的高分子有机合成絮凝剂，广泛应用于原水处理、城市污水处理和工业废水处理行业。

在生活中，丙烯酰胺主要在富含碳水化合物的食品加热过程中形成。当这类食品被加热到120℃时，丙烯酰胺便开始生成，而在140-180℃的温度区间，更是生成的最佳温度。这使得薯片、薯条、面包等经过高温加工的食品中，往往含有一定量的丙烯酰胺，从而引发了人们对日常饮食中丙烯酰胺暴露风险的关注。此外，丙烯酰胺还可通过职业接触，如在生产和使用丙烯酰胺及其相关聚合物的工作环境中，工人可能会吸入其粉尘或蒸气，或通过皮肤接触而暴露；市政处理供水后也可能含有极微量的丙烯酰胺。

1.2神经丝磷酸化及相关蛋白激酶简介

神经丝（Neurofilament，NF）作为神经元细胞骨架的主要成分，在维持神经元形态、细胞运动和突触可塑性等生理过程中扮演着举足轻重的角色。神经丝由低（68kDa）、中（160kDa）和高（200kDa）分子量的三种亚基聚合而成，这三种亚基分别为神经丝轻链（NeurofilamentLight，NFL）、神经丝中链（NeurofilamentMedium，NFM）和神经丝重链（NeurofilamentHeavy，NFH）。三种类型的亚单位均含有一个由310个氨基酸组成的α-螺旋杆状区，一个球形的氨基（N-）头端及羧基（C-）端侧壁投射。其中NFL在NF多聚体的形成、特别是装配过程中起非常重要的作用，首先与NFH或NFM的高度保守的杆状区域以头尾反向平行的方式形成二聚体。NFM和NFH本身不能在体内组装成丝结构，但它们参与横桥的形成，在稳定丝状结构及轴索延伸等方面起重要作用，并参与微管、微丝及其他细胞骨架之间的相互作用，对于调节轴索的直径及轴浆运输有非常重要的作用。

神经丝磷酸化是一种关键的翻译后修饰方式，可对神经丝蛋白的功能进行调控，进而影响神经元的生理活动以及神经系统的发育。神经丝蛋白磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基上，其磷酸化的程度和部位受到多种因素的精细调节，涵盖神经细胞的兴奋状态、损伤程度、发育阶段以及疾病状态等。在众多调节因素中，蛋白激酶发挥着核心介导作用。蛋白激酶是一类能够将磷酸基团从ATP转移到底物蛋白特定氨基酸残基上的酶，从而使蛋白质发生磷酸化修饰，开启或关闭蛋白质的功能活性，在细胞信号传导、代谢调节、细胞周期调控等众多关键细胞过程中扮演着“分子开关”的角色，对细胞的正常生理功能维持及应对外界刺激的反应至关重要。

与神经丝磷酸化紧密相关的蛋白激酶种类繁多，包括丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-ActivatedProteinKinase，MAPK）、细胞外信号调节激酶（ExtracellularSignal-RegulatedK