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肠道微生物作为环境因素调节脂肪储存

和能量摄取、吸收或储存有关的非认知性的减少的药物作用靶点被发现，

这和全球性的肥胖有重要关系。肠道微生物对食物中多糖的加工起着重要作

用。我们发现对成年无菌（GF）C57BL/6小鼠用正常饲养动物的盲肠微生物处

理过后，在忽略食物摄取的情况下喂养14天，增加了60%的身体脂肪总量和胰

岛素耐受性。对无菌小鼠和正常饲养小鼠的研究表明微生物促进了肠道内的单

糖吸收，最终诱导了肝脏脂肪的新合成。禁食诱导脂肪细胞因子（Fiaf），一种

血管生成素样蛋白，在正常饲养小鼠的肠上皮细胞中被选择性的抑制。对无菌

小鼠和正常饲养小鼠，普通小鼠和Fiaf基因敲除小鼠的分析表明，Fiaf是一种

循环脂蛋白脂肪酶抑制剂，它的抑制作用对由微生物引发的脂肪细胞中三酸甘

油酯的沉积必不可少。对Rag1—/—动物的研究表明这些宿主反应并不需要成熟

的淋巴细胞。我们的发现证明了肠道微生物对宿主从饮食中获取能量起着重要

作用。

目前世界上有超过5亿人超重，其中有2.5亿人属于肥胖。这种增长的流

行病威胁着不管是发达国家还是发展中国家，同时引起了一些并发症，包括II

型糖尿病、高血压、心血管疾病和非酒精性脂肪性肝炎。在美国，64%的成年

人超重或肥胖，促使卫生局把这种状况看作是如今公众健康最大的威胁。大多

数人无法做到终身的、对体重控制有意义的饮食习惯改变。因此，改进食物成

分或者发现新的药物作用靶点来减少能量的摄取、吸收和储存对公众的健康有

长足的重要性。

人类的肠道中含有数量巨大的微生物群。这些群落至少包含着1013个细

菌，主要是厌氧菌，大约有500—1000个种类，他们总的基因组大概是人类的

100倍。我们可以把微生物看作是新陈代谢的器官，这个器官能精确的调控我

们的生理机能——但是我们自身却没有进化出这个器官。这个器官能处理我们

食物中其他难以消化的部分，比如植物多糖。明确微生物控制的信号通路为找

到新的作用靶点以促进人类的健康提供了机会。在目前的研究中，我们使用正

常小鼠和转基因无菌小鼠来验证一个假设——微生物通过一条完整的信号通路

来调节宿主的能量储存。

材料和方法

动物.C57BL/6J(B6)野生型和Rag1-/-小鼠购买自Jackson实验室。B6过氧化物酶

体增殖物激活受体α（Ppara）-/-小鼠由F.J.Gonzales提供。禁食诱导脂肪细胞

因子（Fiaf）+/-杂合子由B6:129/Sv混合产生（在后面描述）。同窝出生的

Fiaf+/+、Fiaf+/-、Fiaf-/-小鼠，由Fiaf+/-杂合子杂交得到。动物的基因增殖使用

PCR。

正常饲养的野生型小鼠（CONV—R）和基因敲除小鼠接收时和无菌（GF）

小鼠处于相同状态。GF小鼠喂养在无菌隔离器中，并处于严格的12小时循环

光照下，同时用高压蒸汽处理的食物喂养，任期自由采食。所有对小鼠的操作

都是在华盛顿大学动物委员会规定的条款之下进行。

无菌小鼠的养殖.八周龄的CONV—R小鼠的盲肠内容物经过10毫升无菌磷酸

盐缓冲液再悬浮后，取2毫升涂抹在7到10周龄GF小鼠的皮毛上。产生的小

鼠(CONV-D)在无菌隔离器中饲养10—28天，和GF小鼠条件相同。

CONV—R小鼠饲养在细菌隔离笼中，处于无特定病原体的状态，喂养高压

蒸汽处理过的饲料。它们在8—10周龄的时候被转移到无菌隔离器中饲养2

周，以模拟GF和CONV—D的生活环境。

8—10周龄的GF小鼠口服移植109个多形拟杆菌VPI-5482。在肠末梢、盲

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肠、结肠的移植密度为10—10个/mL，由37℃下于BHI血琼脂中培养的肠腔

细菌测得。

总脂肪和代谢速率（氧气消耗量）的测量。小鼠的总脂肪在使用氯胺酮

（10mg/kg）和塞拉嗪（10mg/kg）腹腔注射麻醉5分钟后测量。双能X线吸收

计量法的操作见文献（9）的描述。

氧气消耗量在小鼠意识清醒、自由采食的条件下逐个测量，使用开路间接

量热法。小鼠在测量前适应新陈代谢箱20分钟，每次30s，共测1h。

以绿色荧光染料为基础的实时的定量反转录酶—聚合酶链锁反应（qRT-PCR）。

RNA按照支撑材料描述的方法分离出来，并且通过反转录酶和短dT15引物实现

反转录。qRT-PCR实验按照文献10的方法实施，除