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Ang-(1-7)对脂质介导的人肾小球系膜细胞损伤的影响及其机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

肾脏疾病是严重威胁人类健康的全球性公共卫生问题。根据国际肾脏病学会（ISN）的数据，全球慢性肾脏病（CKD）的患病率约为10%-15%，这意味着每10个人中就有1-1.5人受到CKD的影响。在我国，CKD的患病率也不容乐观，约为10.8%，患者人数超过1亿。肾脏疾病不仅给患者带来身体上的痛苦，还对社会经济造成了沉重负担。据统计，CKD患者的医疗费用是普通人群的数倍，且随着病情进展至终末期肾病（ESRD），治疗费用更是急剧增加，给家庭和社会带来了巨大的经济压力。

肾小球系膜细胞（MCs）作为肾小球的重要组成部分，在维持肾脏正常功能中发挥着关键作用。它约占肾小球细胞总数的30%-40%，主要功能包括合成系膜基质及基底膜成分，参与细胞外基质的更新和修复，维持肾小球毛细血管网结构的完整性；通过收缩或舒张毛细血管、改变血流量和滤过面积来调节肾小球滤过率（GFR）；吞噬和降解沉积在基膜上的免疫复合物，维持滤过膜的通透性；分泌多种细胞/生长因子、肾素和酶等生物活性物质，发挥多种生物学功能。然而，在多种肾脏疾病中，如IgA肾病、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、膜增生性肾炎、糖尿病肾病等，肾小球系膜细胞常受到损伤，出现系膜细胞增生、肥大或凋亡及基质增多等病变。这些病变会导致肾小球结构和功能的破坏，进而引发蛋白尿、血尿、肾功能减退等一系列临床症状，最终可能进展为ESRD。例如，在IgA肾病患者中，肾小球系膜区IgA免疫复合物的沉积会激活系膜细胞，使其产生一系列炎症介质和细胞因子，导致系膜细胞增生和基质增多，逐渐发展为肾小球硬化，约30%的IgA肾病患者在10-20年后会进展为终末期肾病。

脂质代谢紊乱在肾脏疾病的发生发展中起着重要作用。临床研究表明，许多肾脏疾病患者常伴有脂质代谢异常，如高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症等。这些脂质异常可通过多种机制导致肾小球系膜细胞损伤。一方面，低密度脂蛋白（LDL）与系膜细胞表面的受体结合后，可使系膜细胞功能状态失调。低浓度的LDL刺激细胞增殖，高浓度则抑制细胞增殖并对细胞有毒性作用。另一方面，LDL氧化后形成的氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL），毒性更强，可进一步加重系膜细胞损伤，使系膜细胞及巨噬细胞形成泡沫细胞，释放细胞因子及生长因子，如转化生长因子-β（TGF-β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血小板源生长因子（PDGF）和白细胞介素1（IL-1）等。这些细胞因子能刺激上皮细胞、系膜细胞、巨噬细胞LDL受体基因转录和表达，促进肾内沉积的脂质与细胞作用，引起肾脏损伤。此外，OX-LDL还能诱导系膜细胞凋亡，进一步破坏肾小球的结构和功能。

血管紧张素-(1-7)（Ang-(1-7)）作为肾素-血管紧张素系统（RAS）的重要活性肽，近年来受到了广泛关注。RAS在维持机体血压稳定、水盐平衡和心血管功能等方面发挥着重要作用。传统观点认为，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是RAS的主要活性物质，通过与血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）结合，发挥收缩血管、升高血压、促进细胞增殖和纤维化等作用。然而，随着研究的深入，发现Ang-(1-7)具有与AngⅡ相反的生物学效应。它可以通过与Mas受体结合，发挥舒张血管、降低血压、抑制细胞增殖和纤维化、抗炎、抗氧化等作用。在肾脏疾病中，Ang-(1-7)的保护作用逐渐被揭示。有研究表明，在糖尿病肾病动物模型中，给予Ang-(1-7)可以减轻肾小球系膜细胞的增生和基质积聚，降低尿蛋白水平，改善肾功能。但其具体的作用机制尚未完全明确，尤其是在脂质介导的人肾小球系膜细胞损伤中的作用及机制研究较少。

本研究旨在探讨Ang-(1-7)对脂质介导的人肾小球系膜细胞损伤的影响及其机制。通过深入研究，有望揭示Ang-(1-7)在肾脏疾病中的保护作用机制，为临床治疗肾脏疾病提供新的靶点和理论依据，具有重要的理论意义和临床应用价值。

1.2研究目的

本研究旨在深入探究Ang-(1-7)对脂质介导的人肾小球系膜细胞损伤的影响及其作用机制。具体而言，通过体外实验，运用细胞培养、分子生物学、细胞生物学等技术手段，观察Ang-(1-7)干预后，脂质刺激下人肾小球系膜细胞的增殖、凋亡、炎症反应、氧化应激水平等指标的变化，明确Ang-(1-7)是否能够减轻脂质介导的人肾小球系膜细胞损伤。进一步研究Ang-(1-7)发挥作用的相关信号通路，如丝裂原活化蛋白