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核苷偶联壳聚糖抗HIV高分子前药的合成及纳米化策略探究

一、引言

1.1研究背景

艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS），自20世纪80年代被首次发现以来，已成为全球范围内严重威胁人类健康与生命安全的公共卫生问题。艾滋病由人类免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiencyVirus，HIV）感染引起，该病毒主要攻击人体免疫系统中的CD4+T淋巴细胞，导致机体免疫功能逐渐受损甚至完全丧失。一旦免疫系统被严重破坏，患者极易受到各种机会性感染和恶性肿瘤的侵袭，如肺孢子菌肺炎、卡波西肉瘤等，这些并发症往往是导致艾滋病患者死亡的直接原因。

据世界卫生组织（WHO）统计数据显示，截至2022年底，全球约有3840万人感染HIV，当年新增HIV感染者约150万例，艾滋病相关死亡人数约63万例。在一些非洲国家，艾滋病的感染率长期居高不下，严重影响当地人口健康、经济发展和社会稳定。例如，在南非，成人HIV感染率高达19.2%，大量劳动力因患病丧失工作能力，家庭因医疗费用负担沉重陷入贫困，社会医疗资源也面临巨大压力。即使在医疗条件相对发达的地区，艾滋病患者也需要长期承受疾病带来的身心痛苦和经济负担，生活质量严重下降。

目前，临床上治疗艾滋病主要采用高效抗逆转录病毒疗法（HighlyActiveAntiretroviralTherapy，HAART），也就是俗称的“鸡尾酒疗法”。该疗法通过联合使用多种抗HIV药物，如核苷类反转录酶抑制剂（NucleosideReverseTranscriptaseInhibitors，NRTIs）、非核苷类反转录酶抑制剂（Non-NucleosideReverseTranscriptaseInhibitors，NNRTIs）、蛋白酶抑制剂（ProteaseInhibitors，PIs）等，能够有效抑制HIV在体内的复制，显著降低病毒载量，提高患者的CD4+T淋巴细胞计数，从而延缓疾病进展，延长患者生存期。然而，“鸡尾酒疗法”并非完美无缺。一方面，长期服用多种抗HIV药物会导致患者出现一系列严重的毒副作用，如恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，肝肾功能损害，脂肪代谢异常，以及对神经系统的影响等，这些毒副作用不仅降低了患者的生活质量，还可能导致患者难以坚持治疗，进而影响治疗效果。例如，核苷类反转录酶抑制剂齐多夫定可能引发贫血、中性粒细胞减少等血液系统不良反应，长期使用还可能导致线粒体毒性，引起乳酸酸中毒等严重并发症；蛋白酶抑制剂利托那韦会影响血脂代谢，增加心血管疾病的发病风险。另一方面，HIV具有高度的变异性，在长期的抗病毒治疗过程中，病毒容易发生基因突变，从而产生耐药性。一旦患者体内的HIV对现有药物产生耐药，治疗方案的有效性将大打折扣，患者病情可能出现反弹，甚至发展为耐药株传播，给艾滋病的防控带来更大挑战。世界卫生组织发布的《2019版艾滋病毒耐药性报告》指出，两种关键的抗艾滋病毒药物依法韦伦（Efavirenz）、奈韦拉平（Nevirapine）的耐药性激增，在部分国家，超过10%的艾滋病病毒感染成年人被发现对这两种药物具有耐药性。

鉴于艾滋病的严重危害以及现有抗HIV药物治疗存在的诸多问题，研发新型、高效、低毒且不易产生耐药性的抗HIV药物具有极其重要的现实意义。这不仅是提高艾滋病患者生活质量、延长患者生命的迫切需求，也是全球公共卫生领域攻克艾滋病难题的关键所在。近年来，高分子前药作为一种新型药物递送系统，在改善药物性能方面展现出独特优势，为抗HIV药物的研发开辟了新途径。壳聚糖（Chitosan）是一种天然的阳离子多糖，由甲壳素脱乙酰化得到，具有良好的生物相容性、生物可降解性、低免疫原性以及多种生物活性，如抗菌、抗炎、促进伤口愈合等，在医药领域得到了广泛关注和应用。将核苷类抗HIV药物与壳聚糖偶联制备成高分子前药，并进一步纳米化，有望综合发挥两者的优势，实现药物的靶向递送、缓慢释放，降低药物毒副作用，提高药物疗效，为艾滋病的治疗提供更有效的手段。

1.2壳聚糖特性及应用

壳聚糖是一种由N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖胺分子通过1,4-β-型糖苷键连接而成的天然阳离子多糖。其化学结构中，部分或全部N-乙酰葡萄糖胺的乙酰基被去除，从而形成去乙酰壳聚糖。壳聚糖的分子量范围较广，从几千到几十万不等，这种结构上的特点赋予了壳聚糖诸多独特的性质。

从生物相容性角度来看，壳聚糖作为一种天然的生物大分子，与人体组织具有良好的兼容性。它能够与细胞表面的生物分子相互作用，不会引发明显的免疫排斥