甘草酸18位差向异构体及其水解产物对P-糖蛋白的作用机制及影响研究.docxVIP

甘草酸18位差向异构体及其水解产物对P-糖蛋白的作用机制及影响研究

一、引言

1.1研究背景与意义

甘草酸（GlycyrrhizicAcid，GL）作为甘草中最主要的活性成分，具有广泛的药理活性，在医药领域占据重要地位。其水解后产生二分子葡萄糖醛酸（GlucuronicAcid）和一分子甘草次酸（GlycyrrhetinicAcid，GA）。由于三萜皂苷母核18位手性碳原子（C-18）构型的不同，甘草酸存在一对差向异构体，即18α-甘草酸（α-GL）和18β-甘草酸（β-GL），两者水解后可生成相应的18α-甘草次酸（α-GA）和18β-甘草次酸（β-GA）。

甘草酸及其差向异构体在抗炎、抗病毒、抗肿瘤以及调节免疫功能等方面展现出显著效果。在抗炎方面，它能够抑制炎症介质的释放，减轻炎症反应，对慢性肝炎、支气管炎等炎症相关疾病具有良好的治疗作用。在抗病毒领域，甘草酸对乙肝病毒、艾滋病病毒等多种病毒均有抑制作用，如通过抑制乙肝表面抗原表达，阻碍病毒对肝细胞的破坏。在抗肿瘤方面，甘草酸通过多种机制抑制肿瘤细胞增殖，如诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭等。随着研究的深入，甘草酸单一异构体制剂已广泛应用于临床，如具有我国自主知识产权的“手性肝药”异甘草酸镁（18α-甘草酸制剂）在保肝治疗中表现出独特优势。

P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是一种重要的跨膜转运蛋白，属于ATP结合盒（ABC）转运体超家族成员。P-gp由MDR1基因（ABCB1）编码，相对分子质量为170000，由1280个氨基酸残基组成的单链异二聚体膜蛋白。其在人体中分布广泛，在肠上皮细胞、肝细胞、肾脏以及人体重要屏障如血脑屏障、血睾屏障、胎盘和血-视网膜屏障的内皮细胞上均有分布。P-gp的主要功能是作为一种ATP依赖性外排泵，能够识别与转运一系列结构多样的重要内源性物质和外源性物质及其代谢产物，包括多种化疗药物、抗生素、免疫抑制剂等。在正常生理状态下，P-gp可保护正常细胞及组织免受毒性物质的损害；然而，在肿瘤治疗中，P-gp的过度表达往往导致肿瘤细胞对化疗药物的外排增加，细胞内药物浓度降低，从而产生多药耐药现象，严重影响化疗效果。此外，P-gp还参与了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，其功能和表达的改变可能导致药物间相互作用，影响药物的疗效和安全性。例如，当P-gp底物药物与P-gp抑制剂或诱导剂合用时，可能会改变底物药物的药代动力学参数，增加药物不良反应的发生风险。

研究甘草酸18位差向异构体及其水解产物对P-糖蛋白的影响具有重要的理论意义和实际应用价值。从理论层面来看，有助于深入理解甘草酸类化合物与P-糖蛋白之间的相互作用机制，揭示其对药物转运过程的影响规律，丰富药物代谢动力学和药物相互作用的理论知识。甘草酸18位差向异构体仅在C18位上H构型不同，但可能因空间构象差异与P-糖蛋白结合位点产生不同的结合模式，进而对P-糖蛋白功能和表达产生不同影响。从实际应用角度而言，对于药物研发具有指导作用。在开发以P-糖蛋白为靶点的药物时，可参考甘草酸差向异构体的作用机制，优化药物结构，提高药物疗效，降低多药耐药的发生风险。在临床治疗中，能为合理用药提供依据。医生可根据患者体内P-糖蛋白的表达情况以及所使用药物是否为P-糖蛋白底物，评估甘草酸制剂与其他药物合用时发生相互作用的可能性，从而制定更安全、有效的治疗方案。若已知某种甘草酸制剂对P-糖蛋白有诱导作用，当与P-糖蛋白底物药物联用时，需密切监测药物浓度和疗效，避免因药物浓度降低而导致治疗失败。

二、甘草酸18位差向异构体及P-糖蛋白概述

2.1甘草酸18位差向异构体结构与性质

甘草酸是一种五环三萜皂苷，其分子式为C_{42}H_{62}O_{16}，相对分子质量达822.92。作为甘草中含量最高且具备广泛生物活性的关键有效成分，甘草酸存在18α-甘草酸与18β-甘草酸这一对差向异构体。从化学结构上看，二者分子式完全相同，仅在18位碳原子上氢（18H）的构型存在差异，这种细微的差别却导致了它们在物理化学性质等多方面的不同。

18α-甘草酸中，C-18位上的氢为反式构型；而18β-甘草酸中，C-18位上的氢为顺式构型。这种立体构型的差异，使得二者在空间构象上有所不同，进而影响其与其他分子的相互作用。通过光谱分析手段，如UV（紫外光谱）、IR（红外光谱）、^1H-NMR（氢核磁共振）、^{13}C-NMR（碳核磁共振）以及MS（质谱）等，能够清晰地证实二者具有共