肿瘤坏死因子抑制剂在幼年特发性关节炎中的应用进展.pdfVIP

幼年特发性关节炎（JIA）是儿科常见的慢性风湿性疾病之一，是指16岁之

前发病，主要表现为持续6周以上的关节炎症状，同时排除感染、创伤、其他风

湿性疾病等已知病因。JIA是一种以慢性关节炎为主要特征的疾病，但其临床表

现不仅限于关节，还可以伴随多系统受累，如发热、皮疹、眼部的葡萄膜炎，以

及心脏、肺、胃肠道、神经系统等多器官的损伤，成为导致儿童残疾和视力丧失

的主要原因之一，严重影响患儿的生活质量和日常功能。

JIA的发病机制涉及遗传易感性、辅助性与调节性T细胞失衡，以及吞噬细

胞异常活化释放肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（interleukin，IL）-1、

IL-6等促炎因子。其中，TNF-α通过激活滑膜成纤维细胞和破骨细胞，直接参

与关节破坏进程，使其成为JIA靶向治疗的关键靶点。随着JIA达标治疗理念的

推出，针对炎症因子的靶向治疗能够迅速阻断炎症通路，从而控制疾病活动状态，

改善患儿预后。本文就TNF抑制剂（TNFi）在JIA中的应用进行综述，为临床规

范、安全使用该药物提供参考。

1使用TNFi的指征

美国风湿病学会提出应用TNFi治疗JIA患儿的具体指征包括：少关节型和

有活动性骶髂关节炎的患儿，足量改变病情抗风湿药治疗3个月后仍存在中度疾

病活动状态且伴有预后不良因素，建议加用TNFi；多关节型JIA（pJIA），如合

并危险因素，包括类风湿因子阳性、抗环瓜氨酸肽抗体阳性或累及高危关节（如

颈椎、腕关节或髋关节）、疾病活动度高，或被医生判断存在发生关节功能损伤

的风险，可考虑TNFi作为初始治疗方案；以关节炎症状为主的全身型JIA患者，

如甲氨蝶呤（MTX）治疗3个月仍有活动性关节炎，可加用TNFi。

2目前常用TNFi

目前常用的TNFi有依那西普（Etanercept，ETN）、英夫利昔单抗（Infl

iximab，IFX）、阿达木单抗（Adalimumab，ADA）、戈利木单抗（Golimumab，

GLM）以及赛妥珠单抗（Certolizumabpegol，CTZp），现就近年来常用TNFi

在JIA中应用的临床试验展开讨论。

2.1ETN

ETN最早于1999年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于JIA，是首

个用于JIA治疗的生物制剂。多个临床研究证实了其在JIA中应用的疗效及安全

性较好。

ETN对少关节扩展型JIA、与附着点炎症相关的关节炎、幼年型银屑病关节

炎的疗效与安全性通过CLIPPER研究及6年随访得到验证。治疗96周时，美国

风湿病学会儿科（ACRPed）90/100应答率分别为55.1%和45.7%，青少年关节

炎疾病活动评分（JADAS）无疾病活动状态（≤1分）比例为33.9%；治疗6年时，

上述指标维持在46%、35%和24%。6年后，仍有32%（41/127）患者持续用药。

安全性方面，常见不良事件为头痛（22%）、关节痛（19%）和发热（16%）。非

感染性不良事件发生率逐年递减。严重不良事件罕见，仅报告1例霍奇金淋巴瘤

（与MTX联用），未出现结核激活、脱髓鞘疾病或死亡病例。

通过对德国BiKeR注册库中2725例JIA患者的18年随访分析，进一步验证

了ETN的长期有效性及安全性。结果显示，连续使用ETN9年后，68.1%的患者达

到JADAS-10最小疾病活动度，43.1%进入JADAS-10缓解期，且ACRPed30/50/70

/90应答率维持在较高水平（82%/79%/71%/54%）。安全性方面，ETN组严重不良

事件发生率较低（3.8/100患者年和0.9/100患者年），且未发现新的致癌或自

身免疫风险信号。此外，约24%的患者在停药后仍能维持临床缓解，提示ETN可

能具有持续的疾病控制潜力。

综上，ETN在JIA患儿长期应用中展现出持续有效性与良好安全性，为ETN

的临床应用提供了重要循证依据。值得注意的是，ETN暂时未被批准用于治疗全

身型JIA，其在该亚型中的使用大多保留给患有难治性疾病的儿童。并且既往证

据表明ETN对全身型JIA疗效有限，这提示TNFi的疗效可能与炎症通路主导因

子（如IL-1/IL-6）相关。

2.2IFX

IFX的临床应用始于1999年，其与MTX联合疗法在成人类风湿关节炎治疗

中的有效性首次获得循证支持，IFX