MNC加大BD，慢病+肝外领域潜力无限-.pptxVIP

小核酸行业：MNC加大BD，

慢病+肝外领域潜力无限;;

三、小核酸药物疾病领域;

1.1、小核酸药物靶标丰富、药效持久、研发效率高

1.2、小核酸药物设计壁垒

1.2.1、序列设计

1.2.2、化学修饰

1.2.3、递送系统

1.3、小核酸工艺开发壁垒

1.4、小核酸技术研发难点总结;;;

小核酸药物优势：提供了更广泛的候选靶点，并且具有更短的开发周期、更好的靶向性和特异性、更持久的药效、更广泛的治疗领域应用等，有望成为继小分子、抗体药物后的第三大药物类型。

1.靶标可及性广。在人类基因组编码蛋白质中，只有约1.5%（对应约2万个蛋白质）能成药，其中只有约10%-15%与疾病相关（占比0.2%，对应约2000-3000个蛋白质）。当前，已获批药物仅能对不到700种人类基因组编码蛋白质产生治疗作用（占比

0.05%）。理论上，RNA拥有靶向人类基因组中所有致病基因的潜力，其潜在靶点涵盖与未成药或难成药蛋白质相关的mRNA（占比0.15%）以及非编码RNA（占比70%）。

2.靶向性/特异性强。小核酸药物可高精度、特异性靶向致病基因的mRNA，从上游调控其表达并在单碱基水平实现序列特异性，最大限度减少非疾病相关基因或细胞过程的脱靶效应。而更强的靶向性和特异性恰恰是小核酸药物在疗效和安全性方面的核心优势，因此有望开发出选择性更高、疗效更佳、副作用更小的疗法。

3.研发效率高。由于需要与复杂的蛋白质结构相匹配，而蛋白质在体内可能发生构象变化，故小分子药物早期开发和筛选复杂，其先导化合物发现具备高度偶然性，且分子优化需要大量筛选工作。抗体药物筛选因为涉及动物免疫和人源化等步骤，制备周期较长、批次间差异大。

4.给药间隔长。小核酸药物一旦进入细胞内并结合靶mRNA，能够触发RNA降解或翻译阻断，在靶基因被沉默后，生物体需要时间合成新的mRNA或蛋白质恢复功能，这种细胞基因表达的自然周期使得小核酸药物的作用时间相对更长，其药效通常可以持续数月甚至1年，而长效疗法能显著提升慢病患者依从性，打开潜在临床需求。;;

小核酸药物化学修饰;

药物递送：目前突破性技术主要为LNP（应用于mRNA）和GalNAc（肝靶向），其余肝外递送技术仍在开发中。

主要技术难点：（1）RNA暴露在血液中容易被血浆和组织中的核酸酶降解，（2）带负电的RNA难以透过细胞膜进入胞内发挥作用，（3）非肝靶向技术有待突破。

siRNA主要为双链，带有负电荷，主要依赖递送系统进入细胞。;

LNP（脂质纳米颗粒）递送

机理：结构为磷脂双层组成的囊泡，将核酸药物装载到LNP中，可保护被包裹的核酸药物免受核酸酶降解和清除，并促进其跨细胞膜运输到目标靶位。

优势：（1）组成成分可控、制备工艺相对简单易放大（微流控混合工艺已用于工业化生产）。（2）尺寸在几十纳米，可高效淋巴和细胞摄取。（3）兼容不同类型的核酸（siRNA、mRNA、miRNA等）。

局限性：内体逃逸效率较低，倾向于在肝脏富集(ApoE-LDLR通路），PEG修饰加速血液清除（ABC）效应及潜在免疫反应等。

应用：最初的四脂类药物递送系统LNP的专利所有权属于加拿大的ArbutusBioPharma，专利主要针对阳离子脂质体结构和四脂组分比例的保护。;

GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）递送系统

机理：它与肝细胞表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）特异性结合，实现细胞快速胞吞。GalNAc是直接共价结合偶联在小核酸末端的生物缀合物递送，酸敏感的linker可使核酸偶联物在通过内吞体进入细胞后脱离。

优势：(1)高效的肝细胞靶向性：在治疗肝脏相关疾病时，使将治疗药物准确地递送至肝细胞发挥作用，减少药物在其他非靶器官的分布，从而降低药物对正常组织可能产生的副作用。(2)化学修饰灵活性：GaINAc分子本身具有多个可以进行化学修饰的位点。可以通过化学键连接不同类型的药物分子。这种灵活性使得它能够适配多种治疗药物的递送需求。(3)良好的体内稳定性：当药物与GaINAc形成递送复合物后，它能够保护药物分子免受血液中各种酶和蛋白质的降解，有助于药物在到达目标细胞之前能够维持其完整的化学结构和生物活性，确保后期药物有效地发挥其治疗作用。(4)相对较低的免疫原性