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长链非编码RNA对NF-κB信号通路的调控在肝静脉闭塞病中的关键作用探究

一、引言

1.1研究背景

肝静脉闭塞病（hepaticveno-occlusivedisease，HVOD），又被称为肝小静脉闭塞症（sinusoidalobstructionsyndrome，SOS），是一种较为罕见但危害严重的肝脏血管性疾病。其主要病理特征为肝小叶中央静脉和小叶下静脉的内皮细胞损伤、肿胀，管腔狭窄或闭塞，进而导致肝脏血液回流受阻，引发一系列严重的临床症状。

HVOD的发病机制复杂，目前尚未完全明确，但一般认为与造血干细胞移植、化疗、放疗、食用含有吡咯里西啶生物碱的草药等因素密切相关。在造血干细胞移植患者中，HVOD的发生率约为5%-60%，严重影响患者的生存率和生活质量。急性HVOD通常起病急骤，患者会出现肝脏肿大、肝区疼痛、腹水、黄疸等症状，严重者可在短时间内进展为肝功能衰竭，导致多器官功能障碍综合征，甚至死亡。慢性HVOD患者则可能逐渐发展为肝硬化、门静脉高压，出现食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等严重并发症。

正常肝脏组织结构及血液循环示意图清晰展示了肝脏正常的血管结构和血液流动方向，为理解HVOD的病理变化提供了基础。而HVOD患者肝脏病理切片图则直观地呈现了肝静脉闭塞、肝窦扩张、肝细胞坏死等典型的病理改变，进一步说明了HVOD对肝脏组织的严重破坏。

核因子-κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）信号通路是一条在细胞内广泛存在且高度保守的信号传导通路，在机体的免疫应答、炎症反应、细胞增殖、分化和凋亡等多种生物学过程中发挥着关键作用。NF-κB家族主要包括NF-κB1（p105/p50）、NF-κB2（p100/p52）、RelA（p65）、RelB和c-Rel等成员。在静息状态下，NF-κB二聚体（如p50/p65）与抑制蛋白IκB结合，以无活性的形式存在于细胞质中。当细胞受到多种刺激，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、脂多糖（LPS）等，IκB激酶（IKK）被激活，使IκB发生磷酸化、泛素化修饰，进而被蛋白酶体降解。释放出来的NF-κB二聚体迅速转位进入细胞核，与靶基因启动子区域的κB位点结合，启动相关基因的转录表达，从而调控一系列生物学效应。

在炎症反应中，NF-κB信号通路被激活后，会诱导多种炎症因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等的表达，这些炎症因子进一步招募和激活免疫细胞，放大炎症反应。在免疫应答过程中，NF-κB参与T细胞和B细胞的活化、增殖和分化，调节免疫球蛋白的产生，对机体的适应性免疫发挥重要调控作用。此外，NF-κB信号通路的异常激活与多种疾病的发生发展密切相关，如肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病等。在肿瘤中，NF-κB可促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移，同时还能调节肿瘤微环境，抑制机体的抗肿瘤免疫反应。

长链非编码RNA（longnon-codingRNA，lncRNA）是一类长度大于200个核苷酸的非编码RNA分子，它们不编码蛋白质，但在基因表达调控、染色质修饰、细胞分化和发育等生物学过程中发挥着重要的调控作用。随着高通量测序技术和生物信息学分析方法的不断发展，越来越多的lncRNA被发现和鉴定。目前研究表明，lncRNA可以通过多种机制发挥其生物学功能，如与DNA、RNA或蛋白质相互作用，调控基因的转录、转录后加工、翻译以及蛋白质的稳定性和功能等。

一些lncRNA可以作为分子支架，招募相关的转录因子和染色质修饰酶，形成复合物，作用于特定的基因位点，调节基因的转录活性。还有些lncRNA能够与mRNA结合，影响mRNA的稳定性、剪接、转运和翻译过程。此外，lncRNA还可以通过与蛋白质相互作用，调节蛋白质的定位、活性和功能。越来越多的证据表明，lncRNA的异常表达与多种人类疾病的发生发展密切相关，如肿瘤、神经系统疾病、心血管疾病等。在肿瘤中，lncRNA可作为癌基因或抑癌基因，参与肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭、转移等过程。在神经系统疾病中，lncRNA可能参与神经细胞的分化、发育和神经退行性变的调控。

近年来，越来越多的研究表明，lncRNA与NF-κB信号通路之间存在着复杂的相互作用关系，这种相互作用在多种疾病的发生发展过程中发挥着关键作用。在炎症相关的疾病中，如类风湿性关节炎、炎症性肠病等，某些lncRNA可以通过调控NF-κB信号通路的活性，影响炎症因子的表达和释放，从而调节炎症反应的强度和持续时间。在肿瘤领域，lncRNA与NF-κB信号通路的交互作用也被广泛报道。一些l