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探秘生命起点：人类原始态多能干细胞与全能性干细胞构建解析

一、引言

1.1研究背景

干细胞作为一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞群体，在生命科学领域中占据着举足轻重的地位。其能够分化为构成人体各种组织和器官的细胞，为有效修复人体重要组织器官损伤及治愈多种重大疾病提供了全新的途径。以干细胞治疗为核心的再生医学，正逐渐成为继药物治疗、手术治疗后的另一种极具潜力的疾病治疗途径，有望成为新医学革命的核心。

在干细胞的众多类型中，人类原始态多能干细胞和全能性干细胞处于干细胞研究的前沿与核心位置。人类原始态多能干细胞处于发育更早期阶段，具有更高的多能性，在特定条件下可以分化为体内全部200多种类型细胞，同时还具备分化为胚外组织的能力，如胎盘、卵黄囊等，这使得其在胚胎发育研究以及构建完整的体外胚胎发育模型等方面具有不可替代的作用。而全能性干细胞则具有形成完整个体的分化潜能，如受精卵和卵裂早期（一般不超过16个细胞的胚胎）的细胞，每个细胞都能发育为一个完整个体，对其深入研究有助于我们从根本上理解生命的起始与发育过程，为生命科学的基础研究提供关键支撑。

1.2研究目的与意义

本研究旨在成功建立人类原始态多能干细胞和全能性干细胞，深入探究其特性、分化机制以及相关调控网络。建立这两类干细胞系，一方面能够为再生医学提供更为优质、高效的种子细胞来源。例如，在组织修复与再生方面，利用原始态多能干细胞和全能性干细胞分化为特定组织细胞的能力，可实现对受损组织和器官的精准修复与替代，为治疗如心肌梗塞、神经退行性疾病、糖尿病等难治性疾病带来新的希望。另一方面，在发育生物学研究中，它们是研究胚胎早期发育机制的绝佳模型，有助于深入揭示细胞分化、组织器官形成以及个体发育的分子机制，解答生命科学领域中诸多关键的基础科学问题。此外，对于药物研发和筛选而言，这两类干细胞可以提供更接近人体生理状态的细胞模型，提高药物研发的效率和准确性，加速新型药物的研发进程。

1.3研究现状

近年来，在人类原始态多能干细胞的建立方面取得了一系列重要进展。多个课题组通过调控细胞信号传导途径，成功将人胚胎干细胞从始发态逆转至原始态。例如，通过抑制特定的信号通路，如MEK/ERK、WNT等信号通路，同时添加相应的细胞因子和小分子化合物，实现了原始态多能干细胞的稳定培养。然而，目前已有的原始态人胚胎干细胞培养体系仍存在一定缺陷，如部分体系得到的细胞DNA甲基化水平较高，或存在印记基因去甲基化及基因组不稳定等问题，且一些体系依赖饲养细胞，限制了其大规模应用。

在全能性干细胞的研究中，科学家们也在不断探索新的方法来诱导和稳定培养全能性干细胞。北京大学杜鹏教授课题组通过抑制剪接体，成功捕获并稳定培养了小鼠全能性干细胞（mTBLCs），这些细胞展现出与体内细胞全能性胚胎相似的分子特征及强大的双向发育潜能。清华大学药学院丁胜教授及其团队发现了全新的药物组合，能够特异地诱导出具备转变为完整有机体潜能的全能干细胞。中国科学院和深圳华大生命科学研究院等多家机构的研究者通过体细胞诱导培养出了类似受精卵发育3天状态的人类全能干细胞。尽管取得了这些突破，但全能性干细胞的研究仍面临诸多挑战，如诱导效率低、细胞稳定性差以及对其分子调控机制的理解还不够深入等问题，亟待进一步解决。

二、人类原始态多能干细胞

2.1定义与特性

人类原始态多能干细胞处于胚胎发育的较早阶段，是一类具有高度自我更新能力和广泛分化潜能的细胞。从细胞形态上看，其通常呈现出紧密堆积的克隆形态，细胞边界相对模糊，细胞核较大且核质比高，具有明显的核仁，这与其他类型的干细胞在形态上存在显著差异，这种独特的形态结构为其特殊的生物学功能提供了基础。

在基因表达方面，原始态多能干细胞特异性地高表达一系列关键基因，如Oct4、Sox2、Nanog等，这些基因构成了维持细胞多能性的核心调控网络。Oct4在维持细胞的未分化状态以及促进细胞向三胚层分化中发挥着关键作用，它能够与特定的DNA序列结合，激活或抑制下游基因的表达，从而调控细胞的命运。Sox2与Oct4相互作用，协同维持细胞的多能性，同时参与神经外胚层的分化调控。Nanog则主要在抑制细胞分化、维持细胞的自我更新能力方面发挥重要功能，其表达水平的变化直接影响着细胞的多能性状态。此外，原始态多能干细胞还表达一些与胚胎外组织发育相关的基因，这赋予了其分化为胚外组织的能力，如Cdx2基因在滋养外胚层的分化中起着关键作用。

在分化潜能上，原始态多能干细胞具有更强的分化能力，不仅可以分化为内、中、外三个胚层的所有细胞类型，构建出人体各种组织和器官的细胞基础，如向内胚层分化形成肝脏细胞、胰腺细胞等，向中胚层分化形成心肌细胞、骨骼肌细胞等，向外胚层分化形成神经细胞、表皮