四价铂聚合前药纳米磷酸钙的制备与体外特性探究.docxVIP

四价铂聚合前药纳米磷酸钙的制备与体外特性探究

一、绪论

1.1纳米药物概述

纳米药物是指利用纳米制备技术将原料药制成纳米尺度的颗粒，或以适当载体材料与原料药结合形成的纳米尺度的药物制剂，其尺寸或结构单元在1-100nm的纳米尺度范围内。这一概念自20世纪60年代随着脂质体概念的提出而逐渐兴起，1995年首个脂质体药物Doxil?经FDA批准上市，标志着纳米药物正式进入临床应用阶段。此后，纳米药物的研究进入快速发展期，2004年首个纳米晶体药物Tricor?获批用于高血脂症治疗，2005年首款白蛋白纳米粒药物白蛋白结合型紫杉醇纳米粒Abraxane?上市用于治疗转移性乳腺癌，2018年首款siRNA纳米脂质体药物Onpattro?获批用于多发性神经病治疗，2023年诺贝尔生理与医学奖授予利用脂质纳米粒（LPN）成功开发新冠病毒mRNA疫苗的科学家，进一步彰显了纳米药物在生物医药领域的重要地位。

纳米药物种类多样，主要包括脂质体纳米药物、聚合物纳米药物、无机纳米颗粒药物等。脂质体纳米药物由磷脂双分子层包封药物形成囊泡，主要成分磷脂和胆固醇天然存在于细胞膜中，具有良好的生物兼容性和生物降解性，且具备两亲性，亲水性药物和脂溶性药物均能被包封，是临床转化最成功的一类纳米药物，如多柔比星脂质体Doxil?用于治疗复发性卵巢癌和HIV诱导的卡波西肉瘤。聚合物纳米药物通常指载有活性药物的纳米颗粒，包裹在聚合物核中或吸附在聚合物核表面，分为聚合物胶束、聚合物纳米粒和基于树枝状聚合物的纳米粒，常用于递送难溶性药物，可提高药物溶解度和渗透性，延长药物循环时间，如用于静脉内给药。无机纳米颗粒药物中的磷酸钙纳米粒，具有良好生物安全性和降解性，在转染核酸药物治疗疾病的研究中表现出较好的递送效率；介孔二氧化硅纳米粒、超顺磁性氧化铁纳米粒、金纳米粒等也各有其独特的理化性质和应用场景，如金纳米粒可利用其表面等离子共振特性用于生物传感和成像。

在医药领域，纳米药物展现出诸多优势。纳米尺度赋予其特殊的物理化学性质，如高比表面积、多孔结构、两亲性能等，使其能够改善药物的溶解性、稳定性和生物利用度。纳米药物可通过增强渗透性和保留（EPR）效应被动靶向和药物在恶性肿瘤和其他病理部位积累，减少对正常组织的毒副作用，提高治疗效果。纳米药物还能实现药物的控释，在所需的时间范围内以恒定的速度释放药物，减少给药频率，提高病人的依从性。部分纳米药物还具备诊疗一体化的应用前景，如具有磁响应性的超顺磁性氧化铁纳米粒可用于磁共振成像，同时作为药物载体实现治疗功能。

1.2铂类药物研究进展

1.2.1铂类药物的分类与发展

铂类药物的研发始于20世纪60年代，1965年美国生物物理学教授Rosenberg等发现顺铂具有潜在抗癌活性，1978年顺铂获美国FDA批准用于治疗睾丸癌，开启了铂类药物在肿瘤治疗领域的应用历程。此后，铂类药物不断发展，根据其研发历程和结构特点可分为第一代顺铂、第二代卡铂和奈达铂、第三代奥沙利铂和洛铂等。

第一代铂类药物顺铂以二价铂为中心，两个氨基为配体，连接两个氯作为离去基团，其化学结构为简单的平面四方形。顺铂具有广谱的抗肿瘤活性，对肺癌、卵巢癌、乳腺癌等多种实体瘤均有显著疗效，是多种实体瘤的一线用药，常与其他细胞毒性药物联合使用。顺铂的肾毒性、血液毒性、神经毒性均较强，使用若干次后肿瘤组织易产生耐药性，包括内源性耐药和获得性耐药，这些局限性促使了新一代铂类药物的研发。

第二代铂类药物在结构上对顺铂进行了改进，以降低毒性。卡铂于1986年在美国上市，它在顺铂结构基础上保留两个氨基，以双羧酸基团螯合配位取代两个氯，化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍。卡铂无顺铂突出的肾毒性，主要毒副作用为骨髓抑制，但其与顺铂具有相同的载体基团，存在交叉耐药性。卡铂可联合长春瑞滨、吉西他滨或紫杉醇等用于肺癌治疗，也可作为卵巢癌和胚胎细胞癌等的首选治疗药物（常与紫杉类药物联合使用）。奈达铂于1995年在日本首次获准上市，其结构上以乙醇酸取代顺铂分子上的两个氯离子，水溶性大约是顺铂的10倍，且改变了药物在肾脏的分布，肾毒性较低。奈达铂对头颈部肿瘤、食道癌的有效率优于顺铂，对顺铂耐药者使用奈达铂仍有效，剂量限制性毒性为骨髓抑制所致血小板减少。

第三代铂类药物奥沙利铂于1996年在法国率先上市，2002年获美国FDA批准。奥沙利铂保持顺铂的顺式结构，以铂为中心，二氨基环己烷作为保留配体，以草酸基作为离去基团。引入的疏水性二氨基环己烷配体阻止了修复蛋白与DNA的结合，使其成为第一个抵抗肿瘤细胞耐药性的铂类药物。奥沙利铂主要用于结直肠癌晚期一二线治疗和术后辅助治疗