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TrkB受体激动剂：开启老年猕猴视皮层功能重塑的新钥匙

一、引言

1.1研究背景与意义

随着全球人口老龄化的加剧，衰老相关的健康问题日益受到关注。视觉系统作为人类感知外界信息的重要途径，在衰老过程中也会发生显著变化。视力下降是衰老最为常见的生理现象之一，通常在个体40多岁时，由于眼睛的晶状体和使其聚焦的肌肉发生退行性变化，导致老花眼，使人出现近视困难的情况。随着年龄进一步增长，还会出现对环境光线变化反应能力降低、需要更多光线视物、对眩光敏感度增加、周边视力下降、景深感觉下降以及色彩感知改变等问题，这些视觉障碍严重影响了老年人的生活质量，如阻碍他们正常阅读、驾驶，降低生活的自主性和安全性。

以往研究表明，眼睛光学系统的老年性改变不足以完全解释视觉功能衰退现象，神经系统的退化被认为在其中起到了关键作用。在衰老过程中，视网膜光感受器的数量和质量会发生改变，视网膜神经节细胞及其轴突也会受损，这些变化均会影响视觉信号的传递。而作为视觉信息处理的高级中枢，视皮层在衰老过程中也出现了一系列结构和功能的改变，如树突野退化、神经递质系统改变、细胞反应特性变化等，这些改变可能是导致视觉功能衰退的重要因素。

老年猕猴在生理和解剖结构上与人类高度相似，尤其是视觉系统，这使得它们成为研究人类视觉衰老机制的理想动物模型。通过对老年猕猴的研究，能够更直接地了解衰老对灵长类动物视觉系统的影响，为揭示人类视觉衰老的神经机制提供重要线索，具有不可替代的优势。例如，已有研究通过对老年猕猴的研究发现，其初级视皮层和次级视皮层细胞的方位、方向选择性明显下降，自发放电活动增加，视觉刺激诱发的反应幅度增加以及细胞活动的信噪比降低，这些细胞水平的变化被认为是老年性视觉功能衰退的神经机制。

TrkB（tropomyosin-relatedkinaseB）受体作为脑源性神经营养因子（BDNF）的高亲和力受体，在神经系统的发育、维护和修复等方面起着至关重要的作用。BDNF与TrkB受体结合后，能够激活下游多种信号通路，调节神经元的生长、存活、分化和突触可塑性。近年来，越来越多的研究表明，TrkB受体激动剂在神经系统疾病的治疗中展现出了巨大的潜力，能够促进神经保护和神经再生，改善神经功能。因此，探究TrkB受体激动剂对老年猕猴视皮层功能特性的影响，有可能为延缓人类视觉衰老提供新的治疗策略和理论依据，具有重要的科学意义和临床应用价值。若能证实TrkB受体激动剂可以改善老年猕猴的视皮层功能，那么这一成果有望为开发治疗老年人视觉障碍的药物提供新的靶点和方向，从而提高老年人的视觉功能和生活质量。

1.2国内外研究现状

在神经系统疾病领域，TrkB受体激动剂已成为研究的热点之一。德国布伦瑞克大学MartinKorte团队对不同TrkB受体激动剂及其在多种神经系统疾病动物模型中的应用进行了研究，脑源性神经营养因子通过其受体TrkB参与调节大脑的神经元存活、生长和可塑性，由于脑源性神经营养因子水平的降低和脑源性神经营养因子/TrkB信号的改变与广泛的神经系统疾病有关，开发专门促进TrkB信号转导的工具和方法成为转化研究的重要目标。新开发的工具包括不同类别的TrkB受体激动剂分子，在应用TrkB受体激动剂药物后在体外和体内观察到的益处似乎主要取决于它们的一般神经保护活性和它们促进神经元可塑性的能力。

博芮健制药的BrAD-R13片是全球首个获批临床的小分子TrkB受体激动剂，拟开发用于治疗轻、中度阿尔茨海默症。它靶向作用于脑源性神经营养因子（BDNF）的TrkB受体，通过激活脑内TrkB及其下游信号通路，起到神经保护和调节突触可塑性等生理作用，从而提升脑组织的学习与记忆能力。最新研究表明，BDNF-TrkB通路可以下调在AD发病过程中关键酶AEP的活性（δ-secretase），同时降低Aβ和Tau的产生，减少其产生的神经毒性对神经元的损害，并调节神经炎症，从而达到Disease-modifying的效果。除阿尔茨海默病之外，博芮健制药还正在推动BrAD-R13项目用于CNS领域多种适应症的临床试验，包括帕金森症、脑损伤修复、精神分裂症、肌萎缩侧索硬化（ALS）等。

福贝生物的FB1001重组人源化单克隆抗体注射液获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗急性原发性闭角型青光眼和急性非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）。FB1001是一款具有全新靶点和作用机制的原创新药，通过特异性激活酪氨酸受体激酶B（TrkB）受体的下游信号通路，起到神经保护和修复作用。据悉，TrkB激活型抗体能够全面模拟脑源性神经营养因子（BDNF）通过TrkB介导的生物学