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2025年CART细胞疗法在食管癌治疗中的研究进展分析

1.CART细胞疗法概述

CART（ChimericAntigenReceptorTcell）细胞疗法即嵌合抗原受体T细胞疗法，是一种新兴的过继性细胞免疫治疗方法。其基本原理是通过基因工程技术，将能特异性识别肿瘤相关抗原的单链抗体（scFv）与T细胞的激活和共刺激信号结构域进行融合，构建成嵌合抗原受体（CAR），然后将其转染至患者自身的T细胞中，使T细胞能够特异性识别并杀伤表达相应抗原的肿瘤细胞。

传统的肿瘤治疗方法如手术、放疗和化疗存在一定的局限性，手术对于一些无法切除的肿瘤无能为力，放疗和化疗则具有较强的毒副作用且容易产生耐药性。而CART细胞疗法具有高度的特异性和靶向性，能够精准地识别和攻击肿瘤细胞，为肿瘤治疗带来了新的希望。目前，CART细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗中已经取得了显著的疗效，如在急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗中展现出了较高的缓解率。

2.食管癌的现状与挑战

食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，全球每年约有新发病例57.2万，死亡病例50.9万。在中国，食管癌的发病率和死亡率也位居前列。食管癌主要包括食管鳞癌和食管腺癌两种病理类型，其中食管鳞癌在中国更为常见。

目前，食管癌的治疗主要依赖于手术、放疗、化疗及靶向治疗等方法。早期食管癌通过手术切除有可能达到根治的效果，但大部分患者确诊时已处于中晚期，失去了手术机会。放化疗虽然能够在一定程度上控制肿瘤的生长和扩散，但疗效有限，且会给患者带来严重的毒副作用，影响患者的生活质量。此外，食管癌容易出现复发和转移，患者的总体预后较差，5年生存率较低。因此，寻找更加有效的治疗方法是食管癌治疗领域的迫切需求。

3.CART细胞疗法在食管癌治疗中的作用机制

在食管癌治疗中，CART细胞疗法的作用机制主要基于其对食管癌相关抗原的识别和杀伤。首先，研究人员需要筛选出食管癌特异性或高表达的抗原作为CAR的靶点。常见的食管癌相关抗原包括人类表皮生长因子受体2（HER2）、癌胚抗原（CEA）、间皮素（MSLN）等。

当CART细胞回输到患者体内后，其表面的CAR能够特异性地识别食管癌细胞膜上表达的相应抗原。一旦识别成功，CART细胞就会被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质直接杀伤肿瘤细胞。同时，CART细胞还能分泌多种细胞因子，如白细胞介素2（IL2）、干扰素γ（IFNγ）等，这些细胞因子可以进一步激活机体的免疫系统，招募更多的免疫细胞参与到抗肿瘤反应中，形成一个级联放大的免疫效应，增强对肿瘤细胞的杀伤能力。

4.针对不同抗原的CART细胞疗法在食管癌治疗中的研究进展

4.1靶向HER2的CART细胞疗法

HER2是一种跨膜糖蛋白，在多种肿瘤细胞中高表达，包括部分食管癌。多项研究表明，靶向HER2的CART细胞在食管癌治疗中具有一定的潜力。在一项临床前研究中，构建的靶向HER2的CART细胞能够显著抑制HER2阳性食管癌细胞的生长和增殖。在体外实验中，CART细胞与HER2阳性食管癌细胞共培养后，能够释放大量的细胞毒性物质，导致肿瘤细胞凋亡。

在早期的临床试验中，也观察到了靶向HER2的CART细胞疗法在食管癌患者中的初步疗效。部分患者在接受治疗后，肿瘤体积有所缩小，病情得到了一定程度的控制。然而，该疗法也面临一些挑战，如HER2在正常组织中也有低水平表达，可能会导致CART细胞对正常组织产生非特异性攻击，引起不良反应。此外，肿瘤细胞可能会发生抗原逃逸，降低HER2的表达水平，从而使CART细胞失去对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。

4.2靶向CEA的CART细胞疗法

CEA是一种胚胎性抗原，在多种恶性肿瘤中高表达，包括食管癌。靶向CEA的CART细胞疗法旨在利用CART细胞对CEA的特异性识别来杀伤食管癌细胞。临床前研究显示，靶向CEA的CART细胞能够有效识别并杀伤CEA阳性的食管癌细胞系。在动物实验中，将靶向CEA的CART细胞注射到荷瘤小鼠体内，可显著抑制肿瘤的生长，延长小鼠的生存期。

目前，一些针对CEA的CART细胞疗法的临床试验正在进行中。初步结果显示，部分患者对治疗有一定的反应，但也存在一些问题。由于CEA在正常胃肠道组织中也有少量表达，CART细胞可能会攻击正常组织，导致胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等。此外，如何提高CART细胞在体内的持久性和有效性，也是需要进一步解决的问题。

4.3靶向MSLN的CART细胞疗法

MSLN是一种在多种上皮来源的肿瘤中高表达的糖蛋白，在食管癌组织中也有较高的表达率。靶向MSLN的CART细胞疗法为食管