雷公藤内酯醇自微乳给药系统：制备工艺、药效评价与前景展望.docxVIP

雷公藤内酯醇自微乳给药系统：制备工艺、药效评价与前景展望

一、引言

1.1研究背景与意义

雷公藤内酯醇（Triptolide）作为中药雷公藤的主要活性成分，具有显著的免疫抑制、抗炎、抗生育及抗肿瘤等多种药理活性，在医药领域展现出巨大的应用潜力。在免疫抑制方面，其能够有效抑制淋巴细胞的增殖，调节免疫反应，对自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等具有良好的治疗效果；抗炎作用显著，可通过抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达，减少炎性介质一氧化氮（NO）产生，还能抑制炎性细胞因子的合成与分泌，减轻炎症反应；在抗肿瘤方面，能诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的增殖和转移。

然而，雷公藤内酯醇在临床应用中存在诸多局限。它几乎不溶于水，口服后在胃肠道中难以溶解和分散，导致溶出度低，生物利用度差，使得药物的疗效难以充分发挥。而且，其治疗窗狭窄，安全范围小，具有较强的毒性作用，可能对肝脏、中枢神经系统、心血管系统等多个系统产生不同程度的毒性效应，如导致肝细胞变性、坏死和肝功能减退，引起头晕、晕厥、癫痫、昏迷等中枢神经系统症状，以及心律失常、血压降低等心血管系统问题，这在很大程度上限制了其临床应用的剂量和疗程，阻碍了其广泛应用。

自微乳给药系统（self-microemulsifyingdrugdeliverysystem，SMEDDS）是一种新型的药物传递系统，由油相、非离子表面活性剂以及助表面活性剂组成。在胃肠道内或室温条件下，将其加入水或模拟胃液中经温和搅拌能够自发地乳化成粒径在100nm的乳剂。该系统具有提高药物溶解度、促进药物吸收、增强药物稳定性、改善药物靶向性等优势，能够有效解决难溶性药物的给药难题。将雷公藤内酯醇制备成自微乳给药系统，有望利用自微乳给药系统的优势，显著提高雷公藤内酯醇的溶解度和溶出速度，促进其在胃肠道内的吸收，从而提高生物利用度；同时，有可能降低药物的毒副作用，拓宽治疗窗，提高治疗效果和安全性，为雷公藤内酯醇的临床应用提供新的途径和方法，具有重要的研究意义和应用价值。

1.2雷公藤内酯醇概述

1.2.1来源与化学结构

雷公藤内酯醇，又称雷公藤甲素，是从卫矛科雷公藤属植物雷公藤（TripterygiumwilfordiiHook.F.）、昆明山海棠（T.Hypoglaucum(Levl)Hukeda）、苍山雷公藤（T.ForretiiDials）以及东北雷公藤（T.RegelliSpragueetTaketa）等中分离得到的一种二萜内酯化合物。其分子化学式为C_{20}H_{24}O_{6}，分子量为360.4，熔点在226-229°C。雷公藤内酯醇的化学结构独特，包含多个环系和官能团，具有一个二萜骨架，内酯环以及多个羟基、羰基等官能团，这些官能团的存在赋予了雷公藤内酯醇特殊的理化性质和生物活性，其复杂的化学结构也决定了其在体内的作用机制和药代动力学特性。

1.2.2药理活性

抗炎作用：雷公藤内酯醇具有显著的抗炎活性。它可抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达，减少炎性介质一氧化氮（NO）产生。细胞诱导iNOS表达主要通过受体酪氨酸激酶通路、蛋白激酶A通路和蛋白激酶C通路，而这3条通路都是通过激活核转录因子(NF)-κB的活性来实现的，雷公藤内酯醇能显著抑制胶原诱导的关节炎大鼠滑膜细胞NF-κB表达与活性，显著抑制巨噬细胞NO产生和类风湿关节炎（RA）病人软骨细胞NO、iNOS及其mRNA的表达。此外，它还可抑制炎性细胞因子的合成与分泌，能明显降低多种炎症细胞因子的浓度，减轻炎症反应，如抑制脂多糖（LPS）刺激下巨噬细胞IL-1α、IL-1β、TNF-α和IL-6等促炎性细胞因子的表达；抑制人支气管上皮细胞佛波酯(PMA)诱导后TNF-α、IL-8、血管内皮生长因子(VEGF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等多种细胞因子的产生。

免疫抑制作用：对多种淋巴细胞都有明显的抑制增殖的作用，对已活化的T细胞的抑制作用最强，而对静止期的T细胞并不明显。研究结果表明雷公藤内酯醇可通过干扰淋巴细胞的DNA合成抑制其免疫功能，可抑制T细胞亚群的异常分化，使氧自由基恢复正常，它可阻止淋巴细胞由G1期进入S期，并通过抑制活化的T细胞产生IL-2来刺激T细胞的进一步活化，从而间接抑制T细胞对B细胞的活化，对整个特异性免疫应答，包括细胞免疫和体液免疫均产生抑制作用。此外，还能诱导活化的CD4+和CD8+T细胞凋亡，主要通过Caspase-3的激活而诱导DC凋亡，抑制抗原呈递细胞（APC）的抗原递呈功能，以剂量依赖性