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全外显子测序：解锁家族性肥厚型心肌病致病突变的密码

一、引言

1.1研究背景

家族性肥厚型心肌病（FamilialHypertrophicCardiomyopathy，FHCM）是一种常染色体显性遗传的心肌疾病，以心室非对称性肥厚为主要特征，是青少年运动猝死的主要原因之一，严重威胁人类健康。该病的遗传特性复杂，具有遗传异质性，目前已知至少有18个疾病基因和500种以上基因突变与FHCM相关，但仍有部分致病基因尚未被发现。

传统的基因检测技术如Sanger测序，虽在分析小体积阳性样本时可靠性和准确性较高，但检测大量样本时，存在获得率和效率较低、成本较高等问题。随着基因测序技术的飞速发展，全外显子测序（WholeExomeSequencing，WES）技术应运而生。WES可同时检测编码和非编码区域，具有高通量、高灵敏度和高分辨率的特点，能够在基因水平上捕捉遗传异质性，为FHCM致病突变的筛查提供了新的有力工具。利用WES技术对FHCM患者进行基因检测，有望发现新的致病基因和突变位点，深入揭示疾病的发病机制。

1.2研究目的与意义

本研究旨在运用全外显子测序技术，对家族性肥厚型心肌病患者及其家系成员进行基因检测，筛选出致病突变基因，并对突变位点进行功能分析，明确其与疾病发生发展的关系。

研究意义主要体现在以下几个方面：一是有助于提高家族性肥厚型心肌病的早期诊断率，通过对致病突变的准确检测，能够在疾病症状出现前发现潜在患者，为早期干预和治疗提供依据；二是对疾病的发病机制研究提供关键线索，进一步加深对心肌肥厚发生发展分子机制的理解，为开发新的治疗靶点和药物奠定基础；三是为遗传咨询提供科学依据，帮助患者及其家属了解疾病的遗传风险，制定合理的生育计划，降低疾病在家族中的传递风险。

1.3国内外研究现状

在国外，对家族性肥厚型心肌病致病突变的研究起步较早，已取得了一系列重要成果。通过连锁分析、候选基因测序等技术，确定了多个与FHCM相关的致病基因，如MYH7、MYBPC3、TNNT2等，并对这些基因的突变类型、频率以及与临床表型的关系进行了深入研究。此外，国外学者还利用全外显子测序技术，在一些散发和家族性肥厚型心肌病患者中发现了新的致病基因和罕见突变，进一步丰富了对FHCM遗传异质性的认识。

在国内，相关研究也在不断推进。近年来，许多研究团队针对中国汉族人群家族性肥厚型心肌病进行了致病基因突变筛查，发现了一些具有中国人群特色的突变位点，如β-肌球蛋白重链（β-MHC）基因的Arg694Leu突变。同时，国内也开始应用全外显子测序技术对FHCM进行研究，取得了一定的进展，但研究样本量相对较小，研究深度和广度有待进一步拓展。

然而，目前国内外研究仍存在一些不足之处。一方面，尽管已发现众多致病基因和突变，但仍有部分FHCM患者的致病原因不明，需要进一步挖掘新的致病基因和突变；另一方面，对于一些罕见突变的功能和致病性研究还不够深入，缺乏系统的功能验证和临床关联分析。此外，全外显子测序技术在FHCM临床诊断中的应用还不够普及，相关的标准化流程和质量控制体系有待完善。

二、家族性肥厚型心肌病概述

2.1定义与临床特征

家族性肥厚型心肌病是一种常染色体显性遗传的原发性心肌疾病，以心肌非对称性肥厚、心室腔变小为特征，常累及室间隔，导致左心室血液充盈受阻和舒张期顺应性下降。其主要的临床症状表现多样，最常见的症状为劳力性呼吸困难，约90%以上的患者会出现，这是由于左心室舒张功能减退，左心房压力升高，肺淤血所致，患者在日常活动或体力劳动后，呼吸困难症状会明显加重。约1/3的患者会出现劳力性胸痛，主要是因为肥厚的心肌需氧量增加，而冠状动脉供血相对不足，导致心肌缺血引发疼痛，疼痛性质多为压榨性或闷痛，持续时间不一。部分患者还会出现晕厥症状，常于运动时出现，这与室性快速型心律失常、左心室流出道梗阻导致心排血量骤减，引起脑供血不足有关。此外，患者还可能伴有心悸、乏力、头晕等症状。

在心脏结构方面，超声心动图是诊断家族性肥厚型心肌病的重要手段，可显示心肌肥厚，最常见的是室间隔肥厚，室间隔厚度与左心室后壁厚度之比常大于1.3，心肌肥厚呈非对称性，部分患者可伴有左心室流出道梗阻。心脏磁共振成像（MRI）能够更准确地评估心肌肥厚的程度、范围以及心肌纤维化情况，对于疾病的诊断和病情评估具有重要价值。心电图检查常表现为ST-T改变、左心室肥厚、异常Q波等，这些改变虽无特异性，但可作为辅助诊断的依据之一。

2.2遗传特点

家族性肥厚型心肌病主要遗传方式为常染色体显性遗传，即只要双亲中有一人携带致病基因，其子女就有50%的概率遗传该基因并发病。然而，该病