激活素信号转导通路抑制剂在动脉性肺动脉高压治疗中的研究及临床应用.pdfVIP

激活素信号转导通路抑制剂在动脉性肺动脉高压治

疗中的研究及临床应用

【摘要】动脉性肺动脉高压（PAH）是一类以肺血管重构为病理特征的肺循环

疾病，表现为肺血管阻力进行性升高，最终导致右心衰竭甚至死亡。现有靶向药

物改善了PAH患者的血流动力学和临床症状，但长期预后仍有待进一步提高，因

此需更深入地探索PAH的发病机制，寻找新的治疗靶标。激活素信号转导通路是

PAH发生发展的关键环节之一，特别是对肺血管重构的调控作用，可能成为阻断

或逆转肺血管重构病理机制的策略。靶向Ⅱ型激活素受体（ActRⅡ）A的人源化

融合蛋白索特西普（Sotatercept）和靶向ActRⅡB的人源化融合蛋白Ciboterc

ept，通过选择性地捕获转化生长因子β超家族配体，纠正PAH病理过程中重要

的增殖/凋亡信号通路失衡治疗PAH，其中靶向ActRⅡA的激活素信号转导通路

抑制剂Sotatercept通过逆转肺血管重构，延缓或阻断PAH进展，改善了PAH

患者的血流动力学、临床症状和预后。本文对激活素信号转导通路抑制剂Sotat

ercept的分子结构、药效动力学、药物代谢动力学特征、临床应用和疗效进行

综述，为未来优化PAH的治疗策略、改善PAH预后提供依据。

【关键词】肺动脉高压；激活素受体；激活素信号转导通路抑制剂；肺血管重构；

信号转导通路

动脉性肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension，PAH）是一种严

重的进展性疾病，以肺小血管增生性重塑和闭塞性狭窄为特征，导致肺血管阻力

（pulmonaryvascularresistance，PVR）增加，最终引发右心衰竭，甚至死亡

［1］。激活素作为转化生长因子β（transforminggrowthfactor-β，TGF-

β）超家族的核心成员，其介导的信号通路在PAH发病机制中可能发挥了关键作

用［2］。激活素通过与Ⅱ型激活素受体（activinreceptortypeⅡ，ActRⅡ）

A/B特异性结合，导致肺血管内皮和平滑肌细胞异常增殖、血管重构。与此同时，

激活素通过与ActRⅡA结合阻断骨形态发生蛋白（bonemorphogeneticprotei

n，BMP）信号传导，加剧肺血管细胞增殖。双重信号通路失衡可导致不可逆的肺

血管重塑、进行性肺动脉压力升高，可能构成了PAH病理生理核心环节［3］。

尽管针对内皮素1、前列环素、一氧化氮3条通路的靶向药物的临床应用使PAH

患者的临床预后得到明显改善，但5年生存率仅为53.7%［4］。ActRⅡA/B融合

蛋白、内皮素A受体单克隆抗体等生物制剂和基因编辑技术的不断开发和应用，

为PAH提供了全新的治疗前景。

索特西普（Sotatercept）是人源化ActRIIA与人源化免疫球蛋白G1（immu

noglobulinG1，IgG1）Fc段重组融合蛋白，对激活素A具有高选择性，通过抑

制肺血管重塑，有望逆转PAH病程，在Ⅱ期、Ⅲ期随机对照试验（randomized

controlledtrial，RCT）研究中展示出了具有前景的临床疗效，获得美国食品

药品监督管理局“突破性疗法认定”，其对PAH的治疗潜力备受关注［5］。Ci

botercept由人源化ActRⅡB的胞外结构域与IgG1Fc片段重组构成，能捕获激

活素A/B和生长分化因子（growthdifferentiationfactor，GDF）8/11。Cib

otercept可抑制大鼠PAH模型中肺动脉平滑肌细胞（pulmonaryarterialsmoo

thmusclecell，PASMC）增殖，减轻肺血管重构［6］。然而，Ⅱ期RCT研究

TROPOS（NC因出现心包积液不良事件于2025年1月15日提前终止

［7-8］。

本文综述了激活素信号转导通路抑制剂Sotatercept在PAH治疗中的作用机

制、临床应用和治疗效果。

1Sotatercept分子结构、作用机制和药物代谢动力学特征

1.1分子结构

Sotatercept是一种创新性的、全人源性重组融合蛋白类药物，通过基因工

程重组技术将人源化ActRⅡA的胞外结构域与人源化IgG1Fc片段连接而成，形

成了一个能特异性捕获激活素和GDF的复合体［9］。Sotatercept作为全人源

化融合蛋白，免疫原性低，在Ⅱ期、Ⅲ期临床试验中未出现因皮下注射Sot