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靶向HIV-1：三唑并嘧啶类非核苷逆转录酶抑制剂的设计、合成与活性探索

一、引言

1.1研究背景与意义

人免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染引发的艾滋病（AIDS），是严重威胁全球人类健康的重大公共卫生问题。据世界卫生组织（WHO）数据，截至2022年底，全球约有3900万艾滋病毒感染者，2022年新增感染人数约130万人，且有63万人死于艾滋病或其并发症。HIV-1主要攻击人体免疫系统中的CD4+T淋巴细胞，导致免疫系统受损，使患者易感染各种机会性感染和肿瘤，严重影响患者的生活质量和寿命。目前，艾滋病的治疗主要依赖于高效抗逆转录病毒治疗（HAART），但该治疗方案存在药物耐药性、毒副作用、治疗成本高等问题，因此，开发新型抗HIV-1药物具有重要的临床意义和社会价值。

在HIV-1的生命周期中，逆转录酶（RT）起着关键作用，它负责将病毒的单链RNA逆转录成双链DNA，然后整合到宿主细胞基因组中。因此，RT成为抗HIV-1药物研发的重要靶点之一。非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）通过与RT的非底物结合部位结合，改变RT的构象，从而抑制其活性，具有抗病毒活性强、选择性高、作用机制明确以及可与其它药物协同作用等特点，成为HAART的重要组分之一。然而，由于HIV-1的遗传异质性和基因组的高度变异性，临床中已出现多种对现有NNRTIs耐药的病毒株，限制了其临床应用。因此，开发新型高效低毒且抗耐药性强的NNRTIs是当前抗HIV-1药物研究的热点和难点。

三唑并嘧啶类化合物作为一类新型的NNRTIs，具有独特的化学结构和作用机制，在抗HIV-1研究中展现出潜在的应用价值。其结构中的三唑并嘧啶环可以与RT的非底物结合部位形成特异性的相互作用，从而抑制RT的活性。此外，通过对三唑并嘧啶环上的取代基进行合理设计和修饰，可以调节化合物的物理化学性质、药代动力学性质和抗耐药性，为开发新型抗HIV-1药物提供了新的思路和方向。因此，开展HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂三唑并嘧啶类化合物的设计、合成与活性研究，对于发现具有自主知识产权的新型抗HIV-1药物，解决艾滋病治疗中的耐药性问题，具有重要的科学意义和实际应用价值。

1.2国内外研究现状

国外对HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的研究起步较早，取得了一系列重要成果。目前，已有多个NNRTIs药物上市，如奈维雷平（Nevirapine）、地拉韦定（Delavirdine）和依非韦仑（Efavirenz）等。这些药物在临床治疗中发挥了重要作用，但随着长期使用，耐药性问题逐渐凸显。为解决耐药性问题，国外研究团队不断探索新型结构的NNRTIs，如二芳基嘧啶类（DAPYs）、双芳杂环基硫脲类等。例如，山东大学刘新泳/展鹏团队与比利时鲁汶大学ChristophePannecouque教授团队合作，设计了一系列DAPY类NNRTIs，通过生物电子等排策略，在其右翼引入结构多样的取代膦酸酯和磷酸基团替换具有潜在眼毒性和肾毒性的磺酰胺结构，其中化合物15a?HCl对HIV-1野生株和临床常见突变株的活性具有明显提升。

国内在HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂研究方面也取得了显著进展。许多科研团队致力于新型NNRTIs的设计、合成与活性研究，通过计算机辅助药物设计、组合化学等技术，发现了一些具有良好抗HIV-1活性的化合物。如中国科学院上海药物研究所的研究人员设计合成了一系列新型三唑并嘧啶类化合物，并对其抗HIV-1活性进行了研究，发现部分化合物具有较强的抑制活性。然而，目前国内的研究仍存在一些不足之处，如化合物的抗耐药性有待进一步提高，药代动力学性质和安全性评价不够完善等。

总体而言，当前对HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂，特别是三唑并嘧啶类化合物的研究取得了一定进展，但仍面临诸多挑战。在未来的研究中，需要进一步深入探究化合物的构效关系，优化化合物的结构，提高其抗耐药性、药代动力学性质和安全性，以开发出更加高效、低毒、抗耐药的新型抗HIV-1药物。

1.3研究目的与内容

本研究旨在设计、合成新型三唑并嘧啶类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂，并对其活性进行研究，具体内容如下：

基于靶标结构的分子设计：通过计算机辅助药物设计技术，结合HIV-1逆转录酶的晶体结构和作用机制，分析三唑并嘧啶类化合物与RT的相互作用模式，设计具有潜在活性的新型三唑并嘧啶类化合物。运用分子对接、分子动力学模拟等方法，对设计的化合物进行虚拟筛选和活性预测，初步评估其与RT的结合亲和力和抑制活性，为后续的合成工作提供理论指导。

化合物的合成与表征：根据设计的分子结