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?抗生素的发现和大规模生产使用是人类医学史上的巨大进步，挽救了数以亿计的生命。自1928年弗莱明发现青霉素以来，历史上曾有3次诺贝尔医学或生理学奖颁给了发现抗生素的科学家。除临床使用外，1950年美国食品与药品管理局（FDA）还首次批准抗生素可作为饲料添加剂，抗生素因此被全面推广应用于动物养殖业，在预防和治疗动物传染性疾病、促进动物生长及提高饲料转化率等方面发挥了重要作用。而几乎在20世纪40年代第一代青霉素开始使用之时，就出现了细菌对其的耐药性，科学家也意识到抗生素的耐药性问题。

?事实上，抗生素耐药性是微生物的一种自然进化过程，但是在迄今的70年间，由于抗生素在医疗及养殖领域的大量使用，甚至滥用，这一进化过程被大大加快，导致抗生素耐药性的不断发展，在人类致病菌、动物致病菌、动物肠道传染病原体及人与动物共生菌中都出现了抗生素耐药性，并且由单一耐药性发展到多重耐药性。

?近年来，耐药性病原菌特别是多重耐药菌的增多与人类研发新型抗生素进展缓慢间的矛盾日益凸显，有学者惊呼，人类即将进入无药可用的“后抗生素时代”或“耐药时代”。根据英国首相专门任命的一个独立研究委员会的报告指出：如果抗生素耐药性得不到有效控制，至2050年全球每年耐药感染的死亡人数可达1000万，将造成全国GDP损失累积达100万亿美元。

?抗生素耐药性是指一些微生物亚群体能够在暴露于一种或多种抗生素的条件下得以生存的现象，其主要机制包括：（1）通过直接对抗生素的降解或取代活性基因，破坏抗生素的结构，从而使抗生素丧失原本的功能；（2）通过特异或通用的抗生素外排泵将抗生素排出细胞外，降低胞内抗生素浓度而表现出抗性；（3）通过对抗生素靶位点的修饰，使抗生素无法与之结合而表现出抗性。

?微生物对抗生素的耐性是自然界固有的，因为抗生素实际上是微生物的次生代谢产物，因此能够合成抗生素的微生物首先应该具有抗性，否则这些微生物就不能持续生长。这种固有的抗生素耐药性，也称作内在抗性，是指存在于环境微生物基因组上的抗性基因的原型、准抗性基因或未表达的抗性基因。这些耐药基因起源于环境微生物，并且在近百万年的时间里进化出不同的功能，如控制产生低浓度的抗生素来抑制竞争者的生长，以及控制微生物的解毒机制、微生物之间的信号传递和新陈代谢等，从而帮助微生物更好地适应环境。因此，抗生素耐药性的问题其实是自然而古老的。科学家在北极的冻土中提取到3万年前的古DNA，从中发现了多样性的抗生素抗性基因，而且部分抗性蛋白的结构与现代的变体相似，也证实了抗生素耐药性问题。

?由于抗生素在医疗以及养殖业中的大量使用，导致环境中出现了大量抗性污染热点区，抗性基因可以通过多种直接或间接的传播途径在其间扩散并最终进入水体和土壤。其中，城市污水处理厂和集约化养殖场是最为关键和主要的传播途径。主要污染源有3种：

?（1）人类使用抗生素导致医疗废水和生活污水富含大量耐药菌及其抗性基因，尤其是医疗废水被认为是丰富的整合子基因库。因此，城市污水处理厂的集中处理就成为抗生素耐药菌和抗性基因传播的重要源头。研究表明，污水处理厂的进水、出水和污泥中均存在高丰度和极其多样的抗性基因，且污水处理厂的出水会引起受纳水体环境中抗性水平的显著升高。此外，城市污水外理厂的中水回用（农田灌溉和城市景观用水等）和污泥施肥亦会导致土壤中抗性基因的富集，从而危及公共健康。

?（2）集约化养殖业系统中有机废弃物和污水的排放会直接向环境中释放大量抗性因子。更为严重的是养殖业的环境管理相对粗放，废弃物处置和循环利用技术的相对低下进一步加剧了污染。研究表明，由于集约化养殖业中抗生素和重金属添加剂的滥用可使禽类、牲畜类粪便中抗性基因（导致微生物产生抗生素耐药性的基因）比背景值富集高达1万倍。

?（3）抗生素制药企业的废水和废渣排放。抗生素制药企业的废弃物中含有高浓度的抗生素残留，长期的选择压力可以导致其成为丰富的抗性基因储库。有人研究了土霉素生产厂的废水与废渣中四环素抗性基因的分布，结果显示，废水中的四环素抗性基因比发酵废渣中高出2个数量级，且两者均显著高于普通城市污水处理中抗性基因的丰度。

?由于耐药菌和抗生素抗性基因污染的广泛性和严重性，如何有效抗击全球范围抗生素耐药性的问题已经得到各国政府和国际机构的高度重视，也被认为是与全球变暖同等重要的全球性挑战。世界卫生组织（WHO）曾指出，“如果今天不采取行动，明天将无药可用”，人类将进入抗生素发明之前的“黑暗时代”。

?抗菌药物可分为天然结构的抗生素和人工合成的抗菌药物。20世纪40-60年代是微生物学家发现抗生素的“黄金时代”，经过多年的密集筛选，天然结构抗生素的发现进入瓶颈。近年来，随着微生物培养技术