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内质网应激在应力介导的成肌细胞凋亡中的作用及其机制

成肌细胞作为骨骼肌生长、修复与再生的关键功能细胞，其存活与凋亡状态直接影响肌肉组织的稳态。在生理或病理条件下，成肌细胞常暴露于多种应激环境中，如机械应力（如运动负荷、创伤压迫）、氧化应激（如炎症反应、代谢紊乱）、营养缺乏等，这些应力刺激可显著诱导成肌细胞凋亡，进而导致肌肉萎缩、再生障碍等病理改变。近年来，内质网应激（endoplasmicreticulumstress，ERS）在细胞凋亡调控中的核心作用逐渐被揭示，其在应力介导的成肌细胞凋亡中扮演的角色也成为研究热点。

一、内质网应激与成肌细胞凋亡的关联背景

内质网是细胞内负责蛋白质合成、折叠及钙稳态调控的关键细胞器。当细胞受到外界刺激（如应力）时，内质网的蛋白质折叠功能易受干扰，导致未折叠或错误折叠蛋白在内质网腔中大量积累，这种状态被称为“内质网应激”。为应对ERS，细胞会启动未折叠蛋白反应（unfoldedproteinresponse，UPR），通过激活PERK（蛋白激酶R样内质网激酶）、IRE1（肌醇需求酶1）、ATF6（激活转录因子6）三大信号分支，暂时抑制蛋白质合成、增强折叠能力，以恢复内质网功能——这是细胞的适应性保护机制。然而，当应力过强或持续时间过长，ERS超出细胞代偿能力时，UPR会从“保护模式”切换为“凋亡模式”，最终诱导细胞凋亡。

成肌细胞对ERS尤为敏感。一方面，成肌细胞在分化过程中需合成大量肌特异性蛋白（如肌动蛋白、肌球蛋白），内质网功能负荷较高；另一方面，成肌细胞的生理活动依赖严格的钙稳态，而内质网是细胞内主要的钙储存库，应力诱导的钙稳态失衡可直接加剧ERS。因此，应力环境下，成肌细胞的ERS通路极易被激活，成为凋亡调控的关键节点。

二、内质网应激在应力介导的成肌细胞凋亡中的核心作用

应力介导的成肌细胞凋亡是一个多步骤、多通路参与的过程，而内质网应激在此过程中扮演“桥梁”角色——它既是应力刺激的“感受器”，也是凋亡信号的“转换器”。

应力通过特异性途径诱导成肌细胞内质网应激

不同类型的应力可通过不同机制触发成肌细胞ERS：

机械应力：如过度运动或创伤导致的机械负荷，可直接破坏内质网膜结构，或通过整合素、细胞骨架传导信号，抑制内质网蛋白折叠酶（如蛋白二硫键异构酶）的活性，导致未折叠蛋白积累；

氧化应激：炎症或缺血再灌注产生的活性氧（ROS）可氧化内质网腔中的蛋白质，破坏其折叠稳定性，同时损伤内质网钙通道（如IP3受体），导致钙外流至胞质，进一步加剧蛋白折叠紊乱；

代谢应激：营养缺乏或糖代谢异常时，内质网能量供应不足，蛋白质合成与折叠的ATP依赖过程受阻，直接诱发ERS。

这些应激信号最终均会汇聚于UPR通路，启动ERS级联反应。

内质网应激是应力诱导成肌细胞凋亡的关键执行者

研究表明，抑制ERS关键分子（如敲除PERK或CHOP）可显著减少应力介导的成肌细胞凋亡率，证实其必要性。具体而言，ERS通过以下方式“执行”凋亡命令：

阻断细胞适应性修复：持续ERS会抑制UPR的保护功能（如关闭蛋白折叠相关基因），使细胞失去代偿能力；

直接启动凋亡程序：激活下游促凋亡分子，推动凋亡进程。

三、内质网应激介导应力性成肌细胞凋亡的分子机制

ERS通过三大UPR分支与凋亡信号通路交叉对话，形成复杂的调控网络，具体机制如下：

PERK-eIF2α-CHOP通路

PERK是应力激活最早的UPR分子之一。应力诱导的ERS使PERK发生自磷酸化并激活，进而磷酸化真核翻译起始因子eIF2α。短暂的eIF2α磷酸化可减少新蛋白合成，减轻内质网负荷；但持续激活会特异性上调促凋亡转录因子CHOP（C/EBP同源蛋白）。CHOP通过多重机制诱导凋亡：

抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，解除其对线粒体的保护作用；

促进促凋亡蛋白Bax/Bak的表达，增强线粒体膜通透性，导致细胞色素c释放；

激活caspases家族（如caspase-3、caspase-9），启动凋亡级联反应。

在机械应力诱导的成肌细胞凋亡模型中，CHOP的表达量与凋亡率呈正相关，敲除CHOP可使凋亡率降低40%以上，证实其核心作用。

IRE1-XBP1-JNK通路

IRE1是另一个关键的ERS传感器，激活后通过两种方式参与凋亡调控：

XBP1剪切：IRE1可剪切XBP1mRNA生成具有活性的sXBP1（剪切型XBP1），sXBP1进入细胞核调控折叠相关基因表达，发挥短期保护作用；但持续ERS会抑制sXBP1的转录活性，使其保护功能失效；

JNK激活：IRE1可通过结合T