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新型双齿导向基PIP酰胺：解锁钯催化惰性亚甲基sp3碳氢键官能团化的奥秘

一、引言

1.1研究背景与意义

碳氢键是有机化合物中最基本的化学键之一，广泛存在于各种有机分子中。过渡金属催化的惰性碳氢键的活化研究在有机合成领域备受关注，被誉为有机化学的“圣杯”。传统的有机合成方法往往需要对底物进行预官能化，步骤较为繁琐，原子经济性和步骤经济性欠佳，同时还会产生较多的废弃物，对环境造成较大的化学污染。而碳氢键活化反应无需对底物进行预官能化，直接以碳氢键作为合成子参与反应，能够有效提高原子经济性和步骤经济性，最大限度地减少对环境的化学污染，为有机合成提供了一种更加高效、绿色的策略。

在各类碳氢键中，惰性亚甲基sp3碳氢键的选择性活化/官能团化是该领域的关键科学问题之一。由于碳氢键的键能高，极性小，反应活性低，使得其难以实现有效转化。此外，在同一个分子中，往往存在多个化学环境极为相似的碳氢键，如何选择性地区分并活化其中特定的碳氢键，实现选择性官能团化，一直是制约该领域发展的重要挑战。而亚甲基sp3碳氢键相对其他类型的碳氢键更为惰性，且缺乏与过渡金属配位的π-体系，使得其活化难度更大。同时，其活化后产生的碳-过渡金属中间体也很容易发生β-氢消除等副反应，导致后续转化更具挑战性。

新型双齿导向基PIP酰胺的出现为解决惰性亚甲基sp3碳氢键官能团化的难题提供了新的途径。PIP酰胺导向基具有独特的结构和电子性质，能够与钯催化剂形成稳定的配合物，从而有效地引导钯催化剂接近惰性亚甲基sp3碳氢键，实现其选择性活化和官能团化。与传统的导向基相比，PIP酰胺导向基具有更高的导向能力和选择性，能够在温和的反应条件下实现多种类型的惰性亚甲基sp3碳氢键官能团化反应，为有机合成提供了更多的可能性。其在药物合成、材料科学等领域具有潜在的应用价值，例如可以用于合成具有重要生理活性的小分子砌块和天然产物，以及制备新型的功能材料等。

1.2研究目的与内容

本研究旨在深入探究新型双齿导向基PIP酰胺导向的钯催化惰性亚甲基sp3碳氢键官能团化反应，具体研究内容包括以下几个方面：

反应条件的优化：系统地考察反应温度、反应时间、催化剂用量、配体种类和用量、碱的种类和用量等因素对钯催化惰性亚甲基sp3碳氢键官能团化反应的影响，通过单因素实验和正交实验等方法，优化反应条件，提高反应的产率和选择性。

底物范围的拓展：研究不同结构的底物对反应的适用性，包括含有不同取代基的芳烃、烯烃、炔烃等，拓展底物的范围，探索新型双齿导向基PIP酰胺在不同类型底物中的导向作用，丰富碳氢键官能团化反应的底物种类。

反应机理的研究：运用核磁共振（NMR）、高分辨质谱（HRMS）、原位红外光谱（in-situIR）等技术手段，结合密度泛函理论（DFT）计算，深入研究钯催化惰性亚甲基sp3碳氢键官能团化反应的机理，明确反应的关键步骤和中间体，揭示新型双齿导向基PIP酰胺的导向机制，为反应的进一步优化和拓展提供理论依据。

合成应用的探索：将钯催化惰性亚甲基sp3碳氢键官能团化反应应用于具有重要生理活性的小分子砌块和天然产物的合成，以及新型功能材料的制备，验证该反应的实用性和潜在应用价值，为相关领域的研究和开发提供新的合成方法和策略。

1.3研究方法与创新点

本研究采用实验研究和理论计算相结合的方法。在实验研究方面，通过设计和实施一系列的有机合成实验，合成新型双齿导向基PIP酰胺及其相关底物，并对钯催化惰性亚甲基sp3碳氢键官能团化反应进行系统的研究，考察各种反应条件对反应的影响，优化反应条件，拓展底物范围，探索反应的合成应用。利用现代分析仪器，如核磁共振波谱仪、高分辨质谱仪、气相色谱-质谱联用仪等，对反应产物进行结构表征和分析，确定反应的选择性和产率。

在理论计算方面，运用密度泛函理论（DFT）方法，对钯催化惰性亚甲基sp3碳氢键官能团化反应的机理进行深入研究。通过计算反应过程中的能量变化、过渡态结构和反应路径等，明确反应的关键步骤和中间体，揭示新型双齿导向基PIP酰胺的导向机制，为实验研究提供理论指导和支持。

本研究的创新点主要体现在以下几个方面：

新型双齿导向基的应用：首次将新型双齿导向基PIP酰胺应用于钯催化惰性亚甲基sp3碳氢键官能团化反应，该导向基具有独特的结构和电子性质，能够有效地引导钯催化剂实现惰性亚甲基sp3碳氢键的选择性活化和官能团化，为碳氢键活化领域提供了新的导向策略。

反应类型的拓展：通过对反应条件的优化和底物范围的拓展，实现了多种类型的钯催化惰性亚甲基sp3碳氢键官能团化反应，丰富了碳氢键官能团化反应的类型，为有机合成提供了更多的方法和途径。

反应机理的深入研究：综合运