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叶酸修饰两亲性接枝聚合物：肿瘤靶向药物传递的创新与突破

一、引言

1.1研究背景与意义

肿瘤，作为全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病之一，其发病率和死亡率长期居高不下。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，2020年全球新发癌症病例高达1929万例，癌症死亡病例达996万例，死亡率达到51.6%。在中国，肿瘤防治形势同样严峻，2020年中国新发癌症病例457万例，占全球的23.7%，癌症死亡病例300万例，死亡率高达65.6%。

目前，肿瘤治疗手段主要包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。化疗作为传统的肿瘤治疗方法之一，在肿瘤治疗中占据着重要地位。然而，传统化疗药物存在诸多弊端。这些药物缺乏对肿瘤细胞的特异性识别和靶向能力，在进入人体后，不仅会作用于肿瘤细胞，还会对正常组织和细胞产生毒副作用，导致患者在治疗过程中出现严重的不良反应，如恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制等，极大地降低了患者的生活质量。而且，传统化疗药物的生物利用度较低，药物在体内的分布不均匀，往往难以在肿瘤部位达到有效的治疗浓度，从而影响治疗效果。此外，长期使用化疗药物还容易引发肿瘤细胞的耐药性，使得肿瘤细胞对药物的敏感性降低，进一步降低了治疗的成功率。

为了克服传统化疗药物的这些缺点，提高肿瘤治疗的效果和安全性，靶向药物传递系统应运而生。靶向药物传递系统能够将药物特异性地输送到肿瘤部位，实现对肿瘤细胞的精准打击，从而提高药物的疗效，降低对正常组织的毒副作用。在众多靶向药物传递系统中，基于聚合物纳米粒子的靶向药物传递系统因其独特的优势而备受关注。聚合物纳米粒子具有良好的生物相容性、可降解性和可修饰性，能够有效地包裹药物，保护药物免受体内环境的影响，提高药物的稳定性。同时，通过对聚合物纳米粒子表面进行修饰，可以引入各种靶向基团，实现对肿瘤细胞的主动靶向。

叶酸作为一种水溶性维生素，在肿瘤靶向治疗中具有独特的优势。许多肿瘤细胞表面高表达叶酸受体，而正常细胞表面的叶酸受体表达水平较低。叶酸与叶酸受体之间具有高度的亲和力，能够特异性地结合。因此，将叶酸修饰到两亲性接枝聚合物上，制备出叶酸修饰的两亲性接枝聚合物，用于肿瘤靶向药物传递，具有重要的研究价值。这种聚合物不仅能够利用两亲性接枝聚合物的自组装特性，形成稳定的纳米粒子，有效地包裹药物，还能够通过叶酸与肿瘤细胞表面叶酸受体的特异性结合，实现对肿瘤细胞的主动靶向，提高药物在肿瘤部位的富集量，增强治疗效果，为肿瘤治疗提供了一种新的策略和方法。

1.2国内外研究现状

在国外，对于叶酸修饰的两亲性接枝聚合物用于肿瘤靶向药物传递的研究开展较早，并且取得了一系列重要成果。美国、日本、德国等发达国家的科研团队在该领域投入了大量的研究资源，进行了深入的探索。例如，有研究团队通过将叶酸与聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）两亲性接枝聚合物进行偶联，制备出了叶酸修饰的PEG-PLA纳米粒子，并将其用于阿霉素的负载和肿瘤靶向递送。实验结果表明，该纳米粒子能够有效地被肿瘤细胞摄取，显著提高了阿霉素在肿瘤组织中的浓度，增强了对肿瘤细胞的抑制作用，同时降低了阿霉素对正常组织的毒副作用。还有研究将叶酸修饰到聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAm）温敏性两亲性接枝聚合物上，制备出了具有温度响应性和靶向性的纳米药物载体。该载体在体温下能够发生相变，实现药物的快速释放，并且通过叶酸的靶向作用，提高了药物对肿瘤细胞的靶向性，在肿瘤治疗中展现出了良好的应用前景。

在国内，随着对肿瘤治疗研究的重视和科研实力的提升，近年来在叶酸修饰的两亲性接枝聚合物用于肿瘤靶向药物传递方面也取得了显著的进展。众多科研机构和高校的研究团队积极开展相关研究，在聚合物的合成、纳米粒子的制备以及肿瘤靶向应用等方面进行了深入的探索。有国内研究团队以透明质酸为主链，通过酯化反应将叶酸接枝到透明质酸上，制备出了叶酸修饰的透明质酸两亲性接枝聚合物，并将其用于索拉菲尼的负载和肿瘤靶向递送。研究结果显示，该聚合物纳米粒子具有良好的生物相容性和肿瘤靶向性，能够有效地将索拉菲尼递送至肿瘤部位，提高了药物的治疗效果。还有研究利用天然高分子壳聚糖制备了叶酸修饰的壳聚糖两亲性接枝聚合物纳米粒子，用于肿瘤化疗药物的负载和靶向递送。实验结果表明，该纳米粒子能够显著提高药物在肿瘤组织中的富集量，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，同时减少了药物对正常组织的损伤。

然而，目前的研究仍然存在一些不足之处。一方面，虽然叶酸修饰能够提高聚合物纳米粒子对肿瘤细胞的靶向性，但在实际应用中，仍然存在靶向效率不够高的问题。肿瘤微环境的复杂性以及肿瘤细胞的异质性等因素，都会影响叶酸与叶酸受体的结合效率，从而限制了靶向效果的进一步提升。另一方面，聚