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解析代表性内分泌干扰物对小鼠性别发育及稳定的分子机制与影响

一、绪论

1.1内分泌干扰物（EDCs）研究现状

内分泌干扰物（EndocrineDisruptingChemicals，EDCs），也被称作环境激素，是一类外源性的化学物质，能够干扰人类或动物内分泌系统的正常功能，进而引发一系列异常效应。这类物质犹如隐藏在环境中的“健康刺客”，悄无声息地对生物体的内分泌平衡发起挑战。

EDCs的来源极为广泛，工业排放、农业活动、日常生活用品等都可能是其源头。在工业生产中，塑料制造、石油化工等行业排放的废水、废气和废渣中常常含有EDCs，如多氯联苯（PCBs）、双酚A（BPA）等；农业领域里，农药、化肥和兽药的使用也会释放出EDCs，滴滴涕（DDT）、有机磷农药等。日常生活中，塑料制品、化妆品、个人护理产品等也可能含有EDCs，邻苯二甲酸盐常用于塑料增塑剂，三氯生常见于抗菌洗手液和牙膏中。

其种类繁多，涵盖了天然和合成的各种化学物质。天然雌激素如雌二醇、雌酮和雌三醇，主要由人或哺乳动物的卵泡颗粒细胞分泌，负责促进第二性征发育和调控女性月经周期等。植物性雌激素是在植物中天然存在的具有类雌激素生理活性的植物成分，大豆异黄酮、木酚素等。合成化学物质更是EDCs的“主力军”，多溴联苯醚（PBDEs）、二恶英、双酚A与其衍生物、多氯联苯等。

人类主要通过饮食、呼吸和皮肤接触等途径暴露于EDCs。食物中的EDCs可能来自受污染的水源、土壤和空气，以及含有EDCs的食品包装材料。饮用水中的EDCs可能源于工业废水排放、农药残留和自来水消毒副产物。空气中的EDCs则主要来自工业废气、汽车尾气和垃圾焚烧。皮肤接触是另一种重要的暴露途径，化妆品、个人护理产品和塑料制品中的EDCs都可能通过皮肤吸收进入人体。

EDCs具有化学结构稳定、不易生物降解、高亲脂性或脂溶性等特性，这使得它们能够在环境中长期滞留，并通过食物链不断富集，对生态环境和生物体健康造成严重危害。它们会干扰内分泌系统的正常功能，导致生殖发育异常、免疫系统功能紊乱和神经系统损伤等问题。研究表明，EDCs可能与儿童肥胖、性发育异常、糖尿病、乳腺癌、甲状腺疾病等人类健康问题密切相关。在野生动物中，EDCs也引发了诸多问题，如雄性退化、生殖能力下降、雌雄同体率增高等。

以双酚A为例，作为一种广泛应用于塑料生产的工业化学物质，它在塑料制品中无处不在，矿泉水瓶、塑料饭盒、婴儿奶瓶等。双酚A能够干扰人体的内分泌系统，影响生殖功能，导致精子质量下降、女性月经不调等问题。它还与乳腺癌、卵巢癌等多种癌症的发生密切相关，被认为是一种潜在的致癌物。为了减少双酚A的暴露，许多国家纷纷出台政策限制其使用，加拿大禁止其用于婴儿奶瓶、食品包装等；欧盟对其在婴儿奶瓶和热敏纸中的使用进行了限制；美国食品药品监督管理局禁止在婴儿奶瓶和婴儿配方奶粉包装涂层中使用含双酚A的聚碳酸酯（PC）树脂。

1.2小鼠性别发育及稳定的分子机制

在哺乳动物的奇妙世界里，性别发育是一个复杂而精细的过程，小鼠作为常用的模式生物，其性别发育及稳定的分子机制一直是生物学领域的研究热点。

小鼠胚胎性腺的形成始于胚胎发育的早期阶段。在这个关键时期，性腺前体细胞逐渐聚集并分化，为后续的性别决定奠定基础。对于携带XY染色体的小鼠胚胎来说，Y染色体上的Sry基因犹如一个神奇的“开关”，在胚胎发育的特定时期被激活，它就像一把钥匙，开启了睾丸发育的大门，引导性腺向睾丸方向分化。Sry基因的表达就像是一场交响乐的指挥，协调着一系列基因的表达和信号通路的激活，促使生殖嵴中的细胞逐渐分化为睾丸支持细胞（Sertolicells）和睾丸间质细胞（Leydigcells），这些细胞共同协作，构建起了睾丸的基本结构。而对于携带XX染色体的小鼠胚胎，由于缺乏Sry基因这一关键“开关”，性腺则会沿着卵巢发育的路径前行，最终形成卵巢。

在小鼠性别发育的过程中，一系列关键基因如Sox9、Amh、Foxl2、Wnt4等起着不可或缺的作用。Sox9基因在Sry基因的下游，它的表达对于睾丸的发育至关重要。当Sry基因激活后，会启动Sox9基因的表达，Sox9蛋白能够促进睾丸支持细胞的分化和发育，同时抑制卵巢发育相关基因的表达，从而确保性腺向睾丸方向发展。Amh基因由睾丸支持细胞分泌，它在抑制苗勒氏管（Müllerianduct）发育中发挥着关键作用。苗勒氏管是雌性生殖器官的原基，在雄性小鼠中，Amh的作用使得苗勒氏管逐渐退化，避免了雌性生殖器官的发育。

Foxl2基因则是卵巢发育的关键基因，在XX胚胎中，Foxl2基因持续表达，它能够维持卵巢的正常发育和功能