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第六章类药性质;优选第六章类药性质;;药物发现中应关注的诸多性质;;;药动学和毒性：
清除率，半衰期，生物利用度，LD50;化合物性质影响药物发现研究质量;从1991年到2000年，由于药动学（PK）和生物利用度导致的开发失败率大幅降低。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性质问题。
;改变候选药物策略，从专注于活性到平衡地关注活性和性质。;新颖性;生命系统中药物暴露的屏障;药物经体内屏障输送到靶器官的概述;二、物理化学性质
1.从结构快速描述特征的规则;Lipinski规则计算氢键数目实例;;例:;例:神经肽YY1拮抗剂;;作用于中枢的化合物结构特征;例:;2.亲脂性;亲脂性的影响;LogD7.4对类药性的影响;计算机预测亲脂性;70个市售药物LogD的文献值与计算值(PrologD软件);反相法测定亲脂性;3.pka;Handerson公式;弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例;酸性和碱性亚结构及其对应的pKa举例;药物pKa举例;pKa对系列化合物活性的影响;计算机软件预测pKa方法;;4.溶解度;;;a.溶解度效应;b.标准和分类;该图用于估算发现阶段化合物达到目标剂量（mg/kg）时需要的溶解度（μg/mL），这取决于其渗透性（低、中、高Ka）;分类;c.改善溶解度的结构修饰策略;a).加入可电离基团;R;b).降低LogP;c).加入氢键—供体或受体，如：OH,NH2;d).加入极性基团;e).降低分子量;f).面外取代;;5.渗透性;;;a.渗透性的影响;b).渗透性对细胞活性试验的影响;c.改善渗透性的结构修饰策略;a).离子化基团变为非离子化基团;b).增加亲脂性;;d).羧酸酯化;e).减少氢键、降低极性;f).缩小分子;g).引入非极性侧链;h前药;溶解度和渗透性的分子特征常相互对立;三、改善代谢稳定性的结构修饰策略;a.引入F封闭代谢位点;b.引入其它基团封闭代谢位点;;C.除去易代谢的官能团;d.环化;e.改变环的大小及手性;f.降低亲脂性;g.替换不稳定基团;2.针对二相代谢稳定性的结构修饰策略;谢谢大家！
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