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嗜酸性粒细胞在AERD患者PGD2产生中的核心作用与机制解析

一、引言

1.1研究背景与意义

阿司匹林加重的呼吸道疾病（Aspirin-ExacerbatedRespiratoryDisease，AERD），既往称阿司匹林诱发哮喘，是一种慢性呼吸道嗜酸性炎症性疾病，其发病率在全球范围内呈上升趋势，严重影响患者的生活质量，并给社会带来沉重的医疗负担。AERD的主要特征为慢性鼻窦炎伴鼻息肉、哮喘，以及在接触环氧合酶-1（COX-1）抑制剂（如阿司匹林等非甾体抗炎药）后，鼻炎、哮喘症状会急性加重。在哮喘患者中，AERD的患病率为5%-15%，而在合并鼻息肉的哮喘患者中，这一比例更是高达30%。AERD患者的哮喘常常为中至重度，比普通哮喘具有更严重的表型，更易急性发作，住院率也更高，其鼻息肉发生早，表现为更典型的2型炎症特性，复发和再次手术率高，临床治疗效果不佳。

在AERD的发病机制中，前列腺素D2（ProstaglandinD2，PGD2）扮演着关键角色。PGD2是一种重要的炎症介质，主要由嗜酸性粒细胞和肥大细胞生成。它可介导支气管痉挛，使气道平滑肌收缩，导致通气障碍；增加血管通透性，引起黏膜水肿，进一步加重气道狭窄；募集炎症细胞，如嗜酸性粒细胞、T辅助细胞2型等，促进炎症反应的扩大；还能刺激黏液产生，堵塞气道，影响气体交换。在AERD患者中，PGD2水平相较于非甾体抗炎药（NSAIDs）耐受哮喘患者，在阿司匹林刺激前后均较高，且与激发试验时患者的肺功能下降及鼻塞加重密切相关。升高的PGD2通过趋化因子受体同源分子2受体（CRTH2）诱导2型固有淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的趋化，形成呼吸道的2型炎症，持续的炎症反应又会导致气道重塑，进一步恶化病情。

嗜酸性粒细胞作为AERD发病过程中的重要效应细胞，与PGD2的产生密切相关。嗜酸性粒细胞在AERD患者的增生性鼻窦、鼻息肉和下气道中显著升高，其活化后可释放多种细胞因子和炎症介质，包括PGD2。然而，目前对于嗜酸性粒细胞如何调控AERD患者中PGD2的产生，以及其中涉及的具体分子机制仍不明确。深入研究嗜酸性粒细胞在AERD患者PGD2产生中的作用及相关机制，不仅有助于揭示AERD的发病机理，为开发新的治疗策略提供理论依据，还可能发现新的生物标志物，用于AERD的早期诊断和病情监测，具有重要的临床意义和潜在的应用价值。

1.2国内外研究现状

在国外，对AERD发病机制的研究较为深入。大量研究表明，AERD的发病与花生四烯酸的COX-1、5-脂氧合酶（5-Lipoxygenase，5-LO）途径代谢异常密切相关。当AERD患者摄入阿司匹林等COX-1抑制剂后，会导致PGE2表达减少，对5-LO的抑制作用减弱，使得PGD2、半胱氨酰白三烯（CysLTs）生成增加，进而引发急性炎症反应。同时，国外研究还发现，在AERD患者中，多种固有免疫细胞如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、先天性淋巴细胞（ILC2）等被激活，它们之间相互作用，通过释放生物活性物质，形成复杂的炎症网络。其中，嗜酸性粒细胞和肥大细胞被认为是PGD2的主要来源细胞，且嗜酸性粒细胞的活化状态和数量与PGD2的产生水平可能存在关联。

关于嗜酸性粒细胞与PGD2关系的研究，国外学者通过体外实验和动物模型发现，嗜酸性粒细胞在受到特定刺激后，能够合成和释放PGD2，并且其表面存在与PGD2结合的受体，如CRTH2，PGD2与其受体结合后，可进一步调节嗜酸性粒细胞的趋化、活化和存活等生物学功能，形成一个正反馈调节环路，加剧炎症反应。

在国内，对AERD的研究也逐渐受到重视。相关研究同样证实了AERD患者存在花生四烯酸代谢途径的紊乱以及嗜酸性粒细胞浸润等病理特征。国内学者通过对AERD患者的临床样本分析，发现患者鼻息肉组织和外周血中嗜酸性粒细胞的数量明显增加，且其活性增强，同时PGD2及其相关代谢产物的水平也显著升高。但在嗜酸性粒细胞调控PGD2产生的具体机制方面，国内研究相对较少，主要集中在对一些已知信号通路的初步探索，尚未形成完整的理论体系。

然而，目前国内外的研究仍存在一些不足之处。一方面，虽然已知嗜酸性粒细胞在AERD患者PGD2产生中起重要作用，但对于嗜酸性粒细胞内调控PGD2合成的关键分子和信号通路，尚未完全明确，这限制了对AERD发病机制的深入理解。另一方面，现有研究大多是在体外实验或动物模型中进行，与人体实际情况存在一定差异，如何将这些研究成果更好地转化到临床应用中，还需要进一步探索。此外，针对AER