药化抗生素2讲课文档.pptVIP

2、理化性质1，酸碱性2，稳定性

3，和金属离子的反应第60页，共89页。1）酸碱性二性化合物

－含有酸性的酚羟基和烯醇羟基

－碱性的二甲氨基临床上用盐酸盐第61页，共89页。2）稳定性在干燥条件下固体比较稳定遇日光变色在酸性及碱性条件都不够稳定

－易发生水解第62页，共89页。酸性消除在酸性条件下，C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应

－反式构型，酸性条件下有利于消除生成无活性橙黄色脱水物第63页，共89页。青霉素的结构改造一耐酸青霉素侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性青霉素V非奈西林丙匹西林阿度西林第28页，共89页。青霉素的结构改造二耐酶青霉素侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合，又由于空间为阻限制了酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，增加了对酸的稳定性第29页，共89页。青霉素的结构改造三广谱青霉素侧链上引入亲水性的基团（氨基、羧基、磺酸基等），扩大了抗菌谱，例：阿莫西林、美洛西林第30页，共89页。青霉素的构效关系第31页，共89页。合成原料：6-氨基青霉烷酸6-APA半合成青霉素的合成第32页，共89页。酰氯法酸酐法羧酸DCC法半合成青霉素的合成第33页，共89页。小结重点药物－青霉素青霉素类的结构特征、性质、作用机制半合成青霉素的改造方法第34页，共89页。头孢菌素?CephalosporinC结构特点母核－四元的β?内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；

对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。二、头孢类抗生素第35页，共89页。头孢菌素C与青霉素G比较a、稳定性较青霉素好；b、过敏反应发生率较青霉素类低，且彼此不发生交叉过敏反应。第36页，共89页。C、C-3位乙酰氧基引起活性降低

－易接受亲核试剂对β?内酰胺羰基的进攻

－C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致β?内酰胺环开环第37页，共89页。半合成头孢菌素类C－7位侧链C－3位取代基第38页，共89页。第39页，共89页。头孢菌素的换代－发明年代的先后和抗菌性能的不同第一代是60年代初开始上市的。第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐β-内酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感的革兰氏阳性球菌和某些革兰氏阴性球菌的感染。（头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等）第二代对多数β-内酰胺酶较稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰阴性菌的作用较第一代增强。（头孢孟多、头孢替安。头孢呋辛酯、头孢克洛等）第40页，共89页。第三代对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用较第二代cephalosporins更为优越。抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强，可用于对第一代或第二代cephalosporins耐药的一些革兰阴性菌株。

（头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮等）第四代的3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。

（头孢匹罗、头孢吡肟等）第41页，共89页。头孢噻肟钠CefotaximeSodium结构特点

－7位的侧链上，α位顺式的甲氧肟基，还连有2-氨基噻唑第42页，共89页。耐酶和广谱第三代Cephalosporin甲氧肟基－对β-内酰胺酶有高度的稳定作用2-氨基噻唑基－可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力第43页，共89页。立体异构和活性、稳定性顺式构型（Cis）Cis：Trans=40～100倍光照，顺式向反式异构体转化

－需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用第44页，共89页。抗菌谱Cefotaxime对G－活性高于第一代、第二代Cephalosporins，尤其对肠杆菌作用强

－包括大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等对大多数厌氧菌有强效抑制作用第45页，共89页。Cephalosporins的构效关系第46页，共89页。非经典的β?内酰胺抗生素三、非经典的β?内酰胺抗生素及

β?内酰胺酶抑制剂碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环β?内酰胺抗生素第47页，共89页。1、【β?内酰胺酶抑制剂】β?内酰胺酶

－细菌产生的保护性酶

－使某些β?内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活

β?内酰胺酶抑制剂

－对β?内酰胺酶有很强