基于硒罗丹明染料光动力光敏剂的设计合成及生物应用.pdfVIP

中文摘要

光动力治疗（PDT）因具有微创、高选择性、低副作用等优点在肿瘤治疗中显示

出巨大的潜力。PDT主要通过光敏剂（PS）、光源和氧气的共同作用引起癌细胞局部

氧化应激，从而导致癌细胞死亡。然而，单一的PDT面临肿瘤耐药、增殖、转移以

及肿瘤微环境缺氧等问题。研究表明，PDT与其他治疗方式（如光热治疗、免疫治

疗、气体治疗）协同的联合治疗方法具有提高治疗效果、降低单一PDT副作用的潜

力。PDT效果好坏的关键是PS的选择，作为罗丹明家族的一员，硒罗丹明染料由于

“Se”的重原子效应而具有高的单线态氧产生效率，因此在光动力领域具有潜在的应

用价值。然而，基于硒罗丹明螺环“关—开”机理开发的光敏剂却鲜有报道；此外，

硒罗丹明染料的最大吸收波长位于可见区，这也在一定程度上限制了其在肿瘤治疗

中的应用。

在第二章中，我们通过将2-碘苯甲酸与异丙基氯化镁-氯化锂溶液反应，得到的

格氏试剂继续与硒吡罗红酮发生亲核加成反应和水解反应后，高产率制备了2-羧基

苯基硒罗丹明染料（SeR），SeR主要以开环形式存在。基于该染料平台，我们开发

了单N-亚硝基功能化的硒罗丹明衍生物（Se-NO），Se-NO以关环的内酯形式存在。

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实验证实，在565nmLED光照射下，Se-NO可以同时释放一氧化氮（NO）、单线态

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氧（O）和超氧自由基阴离子（O），同时空释放的NO和O进一步生成毒性更

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大的过氧亚硝酸盐（ONOO）。此外，Se-NO还能在光照下引发NADPH氧化和细胞

色素c还原。由于多种因素的协同作用，Se-NO不论在常氧还是缺氧条件下均表现

出优良的PDT效果，对A549细胞的半致死浓度（IC）分别为1.02μM（21%O）

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和0.97μM（2%O），进一步实验表明，细胞的死亡方式为铁死亡。随后，为提高肿

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瘤细胞的靶向性，我们进一步合成了可被癌细胞过量表达的氨基肽酶N（APN）激活

的光敏剂Se-APN-NO，实验表明，Se-APN-NO仅能被HepG2细胞（APN+）激活，

而不能被LO2细胞（APN−）激活，因此在HepG2荷瘤小鼠模型中表现出优异的PDT

效果，且不会损伤周围组织。

在第三章中，我们设计并合成了中位蒽取代的硒吡啰红染料AN-SeR，由于蒽具

有强疏水性，光敏剂AN-SeR在PBS中出现了明显的J-聚集峰，J-聚集态的最大吸

收波长为642nm，比单体红移了42nm，因此，通过该策略我们将PDT过程中的激

发波长从565nm扩展到了更适合生物应用的650nm。由于“聚集诱导的系间窜越”

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（AI-ISC）的作用，在650nm激光照射下，AN-SeR表现出强的O2和O2生成能

力，其总活性氧生成能力明显强于亚甲基蓝（MB）。细胞实验显示，AN-SeR在光照

射下可以诱导A549细胞发生铁死亡，IC50值低为0.052µM，在相同条件下MB的细

胞光毒性远低于AN-SeR。

关键词：光动力治疗；硒罗丹明；非氧依赖；联合治疗；J-聚集态

ABSTRACT

Photodynamictherapy(PDT)hasshowngreatpote