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培养基模拟灌装试验指南

1.范围

本指南适用于无菌药品生产过程中培养基模拟灌装试验的设计、实施、结果评价和报告。旨在通过模拟实际生产过程，验证无菌生产工艺的可靠性和操作人员的无菌操作技能，确保无菌药品的质量和安全性。

2.引用标准

-《药品生产质量管理规范》（2020年修订）

-《中国药典》（现行版）相关附录

-ISO13408-1:2015《医疗器械的无菌加工第1部分：通用要求》

3.术语和定义

-培养基模拟灌装试验：用适宜的培养基代替药品溶液，在与实际生产相同的条件下进行的模拟无菌生产过程的试验，以评价无菌生产工艺的无菌保证水平。

-最差条件：指在规定范围内，使工艺或过程处于最不利于达到预期结果的条件组合。

-阳性对照：使用已知含有微生物的样本进行培养，以验证培养基的促生长能力和培养条件的有效性。

-阴性对照：不接种微生物的培养基培养，以检查培养基和培养过程是否存在污染。

4.职责

生产部门

-负责按照模拟灌装试验方案进行模拟生产操作，确保操作过程与实际生产一致。

-提供生产设备、设施和人员，并保证其处于良好的运行和工作状态。

-记录模拟灌装过程中的各项操作和参数。

质量控制部门

-负责培养基的选择、制备和质量检验。

-对模拟灌装试验的样本进行培养、检测和结果判定。

-编写模拟灌装试验报告，评估试验结果并提出改进建议。

验证管理部门

-制定培养基模拟灌装试验方案，组织相关部门进行方案的审核和批准。

-监督模拟灌装试验的实施过程，确保试验按照方案进行。

-协调各部门之间的工作，解决试验过程中出现的问题。

5.试验准备

人员培训

-参与模拟灌装试验的所有人员应接受相关的培训，包括无菌操作技术、模拟灌装试验方案、微生物基础知识等。

-培训应记录在案，确保人员具备相应的操作技能和知识水平。

设备和设施确认

-对参与模拟灌装的所有设备和设施进行全面的清洁、消毒和灭菌。

-对设备的运行参数进行调试和确认，确保其符合模拟灌装试验的要求。

-对无菌生产区域的环境进行监测，包括尘埃粒子、微生物等，确保环境符合无菌生产的要求。

培养基选择

-选择适合模拟灌装试验的培养基，应具有良好的促生长能力，能够支持常见污染微生物的生长。

-培养基应经过质量检验，确保其质量符合要求。常用的培养基有大豆酪蛋白消化物培养基（TSB）等。

阳性对照菌选择

-选择常见的污染微生物作为阳性对照菌，如枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等。

-阳性对照菌应经过鉴定和传代培养，确保其纯度和活性。

6.模拟灌装试验设计

模拟批次和批量

-模拟灌装试验的批次和批量应根据实际生产情况进行确定。一般来说，模拟灌装的批量应不少于实际生产批量的1%或1000支（瓶），取两者中的较大值。

-模拟灌装试验应至少进行3个连续的批次，以评估工艺的稳定性。

最差条件模拟

-在模拟灌装试验中应考虑最差条件的模拟，如最长的灌装时间、最大的容器规格、最复杂的操作流程等。

-最差条件的模拟应在试验方案中明确规定，并在试验过程中严格执行。

试验过程

-模拟灌装试验应在与实际生产相同的条件下进行，包括人员操作、设备运行、环境控制等。

-模拟灌装过程中应严格遵守无菌操作原则，避免人为污染。

-记录模拟灌装过程中的各项操作和参数，如灌装时间、灌装机运行速度、环境监测数据等。

7.样本处理和培养

样本收集

-模拟灌装结束后，应立即从每个模拟批次中随机抽取一定数量的样本进行培养。样本的数量应根据模拟灌装的批量和试验方案的要求确定，一般不少于200支（瓶）。

-对剩余的模拟灌装产品应进行适当的保存，以备必要时进行复查。

样本培养

-将收集的样本置于适宜的培养条件下进行培养，培养温度和时间应根据培养基和阳性对照菌的要求确定。一般来说，培养温度为20-25℃和30-35℃，培养时间不少于14天。

-在培养过程中，应定期观察样本的生长情况，并记录培养结果。

阳性对照和阴性对照

-同时进行阳性对照和阴性对照试验。阳性对照应接种已知数量的阳性对照菌，阴性对照应不接种微生物。

-阳性对照和阴性对照的培养结果应符合预期，否则应重新进行模拟灌装试验。

8.结果评价

合格标准

-若模拟灌装试验中所有培养的样本均未出现微生物生长，则判定试验结果合格。

-若仅有1支（瓶）样本出现微生物生长，应进行调查分析，如调查人员操作、设备运行、环境监测等情况。若调查结果表明为偶然污染，可考虑重新进行模拟灌装试验；若调查结果表明存在系统性问题，则应判定试验结果不合格。

-若有2支（瓶）或2支（瓶）以上样本出现微生物生长，则判定试验结果不合格。