FDA药物开发过程中药物代谢药物相互作用研究体外研究介绍.docVIP

I．前言

???药物进入体内后可以通过原型的形式或者代谢成一种、多种有活性的或无活性的代谢产物被清除。当药物重要以代谢方式清除时，代谢途径对药物的安全性和疗效以及使用说明有很大的影响。假如通过单个代谢途径清除，代谢速度的个体差异会导致药物或代谢产物在血液和组织中的浓度有很大的差异。在某些情况下，差异显示出双峰分布（bimodaldistribution），提醒存在遗传多态性（例如CYP4502D6，CYP4502C19，N-乙酰转移酶）。当遗传多态性影响清除的一个重要代谢途径时，也许需要大的剂量调整以便安全和有效地使用药物。遗传药理学已经影响到了治疗学。对于一种重要经CYP4502D6代谢的药物，大约7%的白种人不能代谢这种药物，但其他种族人群中不能代谢这种药物的比例远低于这个值。其他酶代谢途径（重要是CYP4502C19和N-乙酰转移酶），也有类似情况。至少同样重要的是，许多酶代谢清除途径涉及大多数经CYP450酶的代谢途径，可以被同时合并应用的药物克制或诱导，因此，在某些个体可见合并用药时药物浓度的明显改变。药物间互相作用可以导致血液或组织中药物或代谢产物的浓度明显减少或升高，或毒性物质在体内蓄积（例如某些抗组胺药物-抗真菌药物之间的互相作用）。在一定限度上，这些类型的变化可以改变新药的安全性和疗效，特别是治疗范围窄的药物。

???假如了解了药物代谢途径和也许的互相作用，有时就可以使用某种在血浓度不可预测时会产生过高毒性的药物。由于这些因素，在药物开发的初期阶段一定要知道药物是重要以原形排泄还是以一种或多种代谢途径排泄。如为后者，应知道其重要代谢途径。这一信息将有助于结识个体间或个体内代谢差异的意义和某药物-药物互相作用和其他互相作用的重要性。这些信息尚有助于明确某些代谢产物的药理学特性是否需要进一步探索。

???这份FDA的行业指南提出了有关当前药物代谢和互相作用体外研究方法的建议。本指南旨在鼓励在体外常规、全面评价药物代谢和互相作用，只要这些研究可行和恰当。与所有FDA指南文献同样，建议的内容并不是一定要做的，而是提供应药物研发者，让他们考虑作为一种方法，解释潜在的重要安全性问题。FDA结识到各种方法的重要性有差异，具体取决于正在开发的药物以及药物将来的临床应用。FDA还结识到临床观测可以解释本文献中认为以体外研究解释更容易的一些同样的问题。但就提供的信息广度而言，本文献中描述的方法是有效而低成本的，这些方法还能减少或取消进一步临床观测的规定。这一具体的指南针对的药物类别很广，即分子量小于10000道尔顿的分子。

???虽然在体外评价药物代谢和药物互相作用领域已经取得了充足的进展，从而可以编写本指南，但还需要其他工作以便可以更广泛进一步地描绘药物体外代谢（涉及诱导和克制）和随后临床研究的意义以及制订产品说明书。由于药物体外代谢的评价是在药物开发和管理方面一个进展迅速的领域，本指南也许需要定期修订。

????FDA的评审科学家一直对药物代谢和药物互相作用对药物安全性和疗效的影响感爱好。因此，本专题的讨论也包含在FDA的其他指南文献中，其中涉及药物临床评价的一般考虑（FDA77-3040），也许用于老年人的药物研究指南（11/89）和药物临床评价中性别差异的研究和评价指南（58FR39406，1993年7月22日）。若想获得这些文献请联系药物评价和研究中心的药物信息科。

II．观测和结论

以下一般观测和结论是本指南中建议的依据：

l人体内循环的母体药物和/或其活性代谢产物的浓度是想要的药物作用和/或药物不良作用的效应物。

l体内药物浓度的重要调节因素之一是清除率。代谢是决定清除率的重要因素之一。

l即使对于无明显代谢的药物而言，这种药物对合并使用药物的代谢也也许有潜在的重要影响。

l由于代谢的个体差异，血浓度也可出现大的差异。某些药物如三环类抗抑郁药物，血浓度差异的幅度显示不同等级。当一种药物克制另一种药物代谢时，药物-药物互相作用也有类似的较大的作用。例如酮康唑使特非那丁母药的浓度显著升高，导致QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速。

l最近在获得和使用人体组织和重组酶用于药物代谢和药物-药物互相作用的体外研究方面也取得了重大进展。

l建立一种药物及其代谢产物的灵敏和特异性的检测方法，对于药物代谢和互相作用的研究非常重要。建立这些检测方法一直是药物开发计划中需要一方面考虑的事情。一旦有了可靠的检测方法，就具有了体外评价药物代谢和药物-药物互相作用以及解释这些结果的技术。

???本文献中描述的体外研究是建立有关药物代谢和药物互相作用信息的一系列方法。此外，尚有机制方面和经验的临床研究方法可以提供进一步的信息。认真设计综合的方法也许在最短的时间和以最低的费用得出抱负的结果，这一贯如此。代谢