强直性脊柱炎致病基因筛选及RUNX1调控破骨细胞分化机制探究.docxVIP

强直性脊柱炎致病基因筛选及RUNX1调控破骨细胞分化机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

强直性脊柱炎（AnkylosingSpondylitis，AS）是一种主要侵犯脊柱、骶髂关节及外周关节的慢性炎症性疾病，属自身免疫病。该病好发于青壮年男性，发病隐匿，早期症状常不典型，主要表现为下腰背部疼痛、僵硬，活动后可缓解，随着病情进展，可导致脊柱强直、畸形，严重影响患者的生活质量和劳动能力，部分患者还可出现关节外表现，如眼部受累可致葡萄膜炎，心脏受累可出现主动脉瓣关闭不全等。据统计，我国AS患病率约为0.3%，患者人数众多，给家庭和社会带来了沉重的经济负担。

目前，AS的发病机制尚未完全明确，普遍认为其是在遗传因素和环境因素共同作用下发生的。其中，遗传因素在AS的发病中起着重要作用，约90%的AS患者携带人类白细胞抗原B27（HLA-B27）基因，但HLA-B27阳性人群中仅有约5-10%会发展为AS，这表明除HLA-B27外，必然存在其他致病基因参与AS的发病过程。深入筛选和研究这些致病相关基因，不仅有助于我们更全面、深入地理解AS的发病机制，还能为AS的早期诊断、精准治疗以及预后评估提供坚实的理论依据和全新的思路。

RUNX1（Runt相关转录因子1）作为一种关键的转录因子，在多个生理和病理过程中发挥着重要作用。近年来的研究发现，RUNX1参与了破骨细胞的分化和发育过程。破骨细胞是一种能够吸收骨组织的多核巨细胞，在AS的病理进程中，破骨细胞活性异常增强，导致骨吸收增加，进而引发骨质破坏、脊柱畸形等病变。因此，深入探究RUNX1参与破骨细胞分化的可能机制，对于揭示AS骨质破坏的病理机制，寻找有效的治疗靶点具有重要意义。通过调控RUNX1的功能，有望干预破骨细胞的分化和活性，从而为AS的治疗开辟新的途径。

1.2国内外研究现状

在强直性脊柱炎致病基因研究方面，国内外学者已取得了一定成果。早在1973年，国外学者Schlosstein等人就发现了HLA-B27与AS的强烈相关性，后续大量研究不断证实其在AS发病中的重要作用，然而HLA-B27阳性者并非都会发病，提示还有其他基因参与。随着基因组学技术的发展，全基因组关联分析（GWAS）等研究方法被广泛应用。国际上通过GWAS在欧美人群中发现了120余个与AS相关的易感基因位点，如IL23R、ERAP1等基因被证实与AS发病相关，这些基因参与免疫调节、抗原呈递等过程，进一步丰富了对AS遗传机制的认识。在国内，复旦大学王久存和附属华山医院邹和建联合课题组通过对多中心的AS生物样本检测，发现中国人群中存在6个显著的易感基因位点，为研究汉族人群AS遗传背景提供了重要数据。但目前对于这些基因如何相互作用、协同影响AS发病的具体机制尚未完全明确，仍需深入研究。

关于RUNX1在破骨细胞分化中的研究，国外起步较早。自RUNX1基因于1993年被发现并命名为AML1后，陆续有研究揭示其在骨骼系统发育和疾病中的作用。诸多研究表明，RUNX1通过调节破骨细胞相关基因表达，参与破骨细胞的分化、成熟和功能调控。在国内，相关研究也逐渐增多，有研究通过细胞实验和动物模型探讨RUNX1在骨代谢疾病中的作用，发现RUNX1可通过与其他信号通路交互，调控破骨细胞的生存和凋亡，但RUNX1在破骨细胞分化过程中具体的分子调控网络以及在AS发病背景下的独特作用机制，还需要进一步深入探索。

1.3研究目的与创新点

本研究旨在通过生物信息学分析、细胞实验和动物实验等多手段，筛选出与强直性脊柱炎发病相关的关键基因，并深入探究RUNX1参与破骨细胞分化的可能机制。

本研究可能的创新点在于，一方面综合运用多种前沿技术，从基因、细胞和动物整体水平全面系统地研究AS致病基因和RUNX1机制，弥补以往研究单一性的不足；另一方面，在研究RUNX1机制时，重点关注其在AS病理背景下的独特作用，探索RUNX1与其他已知AS致病基因或信号通路之间的潜在联系，为揭示AS发病机制提供全新视角，有望发现新的治疗靶点和干预策略，为AS的临床治疗带来新的突破。

二、强直性脊柱炎概述

2.1疾病定义与临床表现

强直性脊柱炎是一种主要侵犯脊柱、骶髂关节及外周关节的慢性炎症性疾病，属自身免疫病范畴。其基本病理改变为肌腱、韧带和关节囊等附着于骨关节部位的附着点炎症，随着病情进展，可出现纤维化乃至骨化。

在临床表现方面，患者首发症状常为下腰背痛伴晨僵，疼痛在夜间休息或久坐时加重，活动后可减轻。这种疼痛通常较为隐匿，早期可能被