表皮松解性掌跖角化症一家系基因突变特征及分子机制研究.docxVIP

表皮松解性掌跖角化症一家系基因突变特征及分子机制研究

一、表皮松解性掌跖角化症疾病背景与研究价值

（一）掌跖角化症分型及EPPK临床特征

掌跖角化症是一组以掌跖表皮角化过度为主要特征的皮肤疾病，临床上，根据病因可将其分为遗传性、获得性及表皮松解性等类型。遗传性掌跖角化症由基因突变导致，患者从出生或婴儿期开始，手掌和足底皮肤就会出现过度角化、增厚，甚至可能伴有其他系统症状；获得性掌跖角化症通常是后天发生的，可能与感染、炎症、内分泌失调等因素有关，患者的手足皮肤可能出现角化、增厚，并伴有瘙痒、疼痛等症状。

而表皮松解性掌跖角化症（EPPK），又称沃纳氏（Vorner）掌跖角化病，是一种罕见的常染色体显性遗传病。文献报道EPPK患病率为每10万人中1.0-4.4人，且发病无性别差异。该病通常在患者出生后不久发病，并持续终生。EPPK的临床特征十分典型，主要表现为掌跖皮肤在受到轻微摩擦或损伤后，容易出现水疱、血疱，随后这些部位会逐渐形成角化过度。患者的手掌和足跖会呈现弥漫性角化过度，一些患者可能还会伴随多汗症、指节垫、手指弯曲和毁损等症状。并且，女性患者患卵巢癌或乳腺癌的风险可能较正常人有所增加。

值得注意的是，EPPK的临床表型具有明显的异质性。即使在同一家系中，不同患者的皮损严重程度也可能存在较大差异。比如，有的患者可能仅表现为轻度的掌跖皮肤粗糙，而有的患者则可能出现严重的角化过度，甚至影响手部和足部的正常功能。这种表型的差异，为疾病的诊断和治疗带来了一定的挑战。

（二）EPPK分子遗传学研究进展

在分子遗传学领域，经过多年的研究，科学家们发现EPPK主要由位于17q12-q21区域的KRT9基因突变所致。KRT9基因编码Ⅰ型角蛋白K9，其结构模式从氨基端到羧基端被分为头、杆、尾3个区域，其中杆区含有4个α螺旋结构的亚区，即1A、1B、2A和2B。研究进一步指出，KRT9基因突变热区位于杆状功能域1A区前端的15个氨基酸和2B区末端的10-11个氨基酸，也就是螺旋起始基序（HIM）和螺旋终末基序（HTM）。

当KRT9基因发生突变时，会破坏角蛋白中间纤维的聚集，导致角质层的结构和功能出现异常，进而引发EPPK的一系列临床表现。具体来说，突变会使角蛋白分子的结构发生改变，影响其正常的组装和功能，使得角质形成细胞的稳定性下降，容易受到外界因素的影响而发生损伤，最终导致皮肤出现水疱、角化过度等症状。

截至目前，全球范围内已报道了29种不同的KRT9突变类型。这些突变类型的发现，为深入了解EPPK的发病机制提供了重要的线索。然而，国内在EPPK的分子遗传学研究方面仍相对滞后，相关的研究报道较少，对于一些突变类型的分布特点和临床意义，还需要进一步的研究和探索。加强国内EPPK分子遗传学的研究，不仅有助于提高对该病的诊断和治疗水平，还能为遗传咨询和产前诊断提供更有力的依据。

二、研究对象与方法：基于广东家系的实证分析

（一）家系资料与表型评估

本研究聚焦于一个来自广东梅州的表皮松解性掌跖角化症家系，该家系涵盖5代共60人。在这60名家系成员中，有11人受到疾病的影响，其中男性患者9人，女性患者2人。通过对家系成员详细的病史询问和全面的体格检查，研究人员获取了丰富的临床资料。

先证者（Ⅳ-9）作为本次研究的关键个体，是一名32岁的女性。她的发病时间追溯到出生后2个月，这一早期发病的特征与表皮松解性掌跖角化症的常见发病规律相符。先证者的掌跖部位出现了典型的皮损，表现为黄色弥漫性界限清楚的角化过度斑块，这些斑块质地坚硬，严重影响了皮肤的正常外观和功能。值得庆幸的是，先证者的头发、牙齿和指甲等部位并未出现异常，这有助于将诊断重点聚焦在掌跖角化症这一特定疾病上。先证者的儿子（Ⅴ-5）同样未能幸免，也被诊断为EPPK患者，其病变主要集中在掌跖部位，与先证者的发病部位一致，进一步提示了该疾病的遗传特性。

在家系的溯源中，研究人员发现首发者为先证者的祖父（Ⅱ-4）。这表明该疾病在家族中已经传承了数代，具有明显的家族聚集性。此外，家族中Ⅲ-7和Ⅲ-8为近亲婚配，他们是先证者的双亲，亲缘系数为1/8，属于堂兄妹婚配，是三级亲属关系。尽管他们的3名后代均健康长至成年，但近亲婚配可能增加了某些隐性致病基因相遇的概率，从而对家族中疾病的发生和传播产生潜在影响，这也是研究遗传疾病时需要重点关注的因素之一。

通过对家系中所有患者的表型进行细致观察，研究人员发现一个有趣的现象：即使在同一个家系中，患者的表皮增厚程度存在显著差异。这种表现度的差异可能与多种因素有关，包括个体的遗传背景、环