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探寻中国汉族X连锁遗传视网膜色素变性家系与RPGR基因的深度关联

一、引言

1.1研究背景与意义

视网膜色素变性（RetinitisPigmentosa，RP）是一类常见的遗传性致盲眼病，在全球范围内的患病率约为1/3500-1/4000。患者通常会出现渐进性夜盲、视野缺损、视力下降等症状，严重影响生活质量。随着病程发展，患者的视野逐渐缩小，最终可能导致失明。RP具有高度的遗传异质性，遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传、双基因遗传和线粒体遗传等。

其中，X连锁遗传视网膜色素变性（X-linkedRetinitisPigmentosa，XLRP）虽然在RP中所占比例相对较小，约为10%-15%，但其具有独特的遗传特点和严重的临床表型。XLRP主要为X连锁隐性遗传，男性患者由于只有一条X染色体，当X染色体上携带致病基因时就会发病；而女性有两条X染色体，只有当两条X染色体上的等位基因都为致病基因时才会发病，或者一条染色体上带有致病基因，另一正常染色体失活时才发病，因此男性发病率远远高于女性。而且XLRP患者发病通常较早，病情进展迅速，对视力的损害最为严重，往往在儿童或青少年时期就开始出现明显症状，严重影响患者的学习、生活和社交，是青少年致盲的常见原因之一。

在XLRP相关基因的研究中，视网膜色素变性GTP酶调节蛋白（RetinitisPigmentosaGTPaseRegulator，RPGR）基因占据着重要地位。约70%-80%的XLRP由RPGR基因突变导致。RPGR基因位于X染色体短臂（Xp21.1），可表达至少10种选择性转录本，其中5种可编码蛋白质。其两个主要选择性剪接转录本为RPGREx1-19和RPGRORF15。RPGREx1-19广泛表达于包括视网膜在内的各种组织；RPGRORF15主要在视网膜表达，其外显子包含RPGR基因第15号外显子及部分第15号内含子，C端有高度重复的谷氨酸-甘氨酸序列，是RPGR基因的一个突变热点，该区域序列突变导致的疾病约占XLRP的63%。对RPGR基因的深入研究，有助于揭示XLRP的发病机制，为开发有效的诊断和治疗方法提供理论依据。从发病机制角度来看，明确RPGR基因突变如何导致视网膜细胞的病变，能让我们更深入了解视网膜色素变性这一疾病过程，从而为寻找干预靶点提供方向。在诊断方面，准确检测RPGR基因突变可以实现对XLRP的早期精准诊断，特别是对于一些有家族遗传史的高危人群，早期诊断能够及时采取措施，如遗传咨询、生活指导等，避免或延缓病情发展。在治疗上，以RPGR基因为靶点，有望开发出基因治疗等创新疗法，为患者带来恢复视力的希望，改善患者的生活质量，减轻社会和家庭的负担。

1.2国内外研究现状

在国外，对X连锁遗传视网膜色素变性与RPGR基因相关性的研究开展较早且较为深入。研究人员通过对大量家系和散发患者的研究，发现了RPGR基因的多个突变位点，并对这些突变位点的功能进行了深入探讨。例如，对RPGR基因外显子ORF15的研究发现，该区域存在多种突变类型，包括缺失、插入、点突变等，不同的突变类型与疾病的严重程度和临床表型存在一定关联。在基因治疗研究方面，国外已经开展了多项针对RPGR基因突变导致的XLRP的临床试验。如利用腺相关病毒（AAV）载体携带正常的RPGR基因进行视网膜下注射，部分临床试验结果显示，在一定剂量下，治疗后的眼睛视网膜敏感性增加，部分视野丧失得以逆转。在动物模型研究上，构建了多种RPGR基因突变的小鼠模型，通过对这些模型的研究，深入了解了疾病的发病过程和病理机制，为临床治疗提供了重要的参考。

国内对于XLRP与RPGR基因相关性的研究也在逐步开展。一些研究团队通过对中国汉族XLRP家系的研究，发现了一些独特的RPGR基因突变位点，丰富了中国人群中XLRP的突变谱。在诊断技术方面，国内也在不断引进和改进基因检测技术，提高对RPGR基因突变的检测准确性和效率。然而，目前国内的研究在样本数量和研究深度上与国外仍存在一定差距。大部分研究集中在少数家系或地区，缺乏大规模、多中心的研究，对于一些罕见突变位点的功能研究还不够深入。在基因治疗方面，虽然国内也有相关的研究和临床试验开展，但与国外相比，在治疗方案的优化和临床应用的推广上还需要进一步努力。而且国内外对于RPGR基因突变导致XLRP的发病机制尚未完全明确，尤其是在基因调控网络和细胞信号通路等方面仍存在许多未知领域，需要进一步深入研究。

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